Forschung und Praxis, 28.10.2004

Lebensverlängernde neue Strategien ergänzen Standard-Chemotherapie

Progression des kolorektalen Karzinoms kann hinausgezögert werden

Für Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom konnten in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erzielt werden. Möglich wurde dies zum einen durch die Einführung neuer Wirkstoffe - zum Beispiel Oxaliplatin, Irinotecan, oralen Fluoropyrimidinen wie Capecitabin oder von Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen den Epidermal Growth Factor Receptor. Zum anderen sind neue Behandlungsprotokolle entwickelt worden, die wirksamer sind und häufig auch besser vertragen werden. Alles das hat dazu beigetragen, daß die Patienten insgesamt länger und auch länger ohne weitere Progression der Erkrankung überleben.

Ullrich Graeven, Niko Andre und Wolff Schmiegel

Das kolorektale Karzinom (KRK) steht an Platz 2 der tumorbedingten Todesursachen in den westlichen Industrienationen. In Deutschland erkranken jährlich etwa 50 000 Menschen, das individuelle Lebenszeitrisiko beträgt etwa sechs Prozent. 90 Prozent der KRK werden nach dem 50. Lebensjahr diagnostiziert.

Eine Heilung ist nur durch eine vollständige chirurgische Entfernung des Tumors in frühen Stadien zu erreichen. Über alle Stadien beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate etwa 50 Prozent. Die Lebenserwartung hängt primär davon ab, ob lokale Tumorrezidive (selten) oder Fernmetastasen (häufig) auftreten. 85 Prozent der Rezidive werden innerhalb der ersten zwei Jahre nach Operation entdeckt.

Therapie bei metastasierendem Kolonkarzinom verbessert

In fortgeschrittenen Tumorstadien hat die systemische Chemotherapie im Vergleich zu einer rein supportiven Therapie einen signifikanten Überlebensvorteil. Über viele Jahre bestand die Standardtherapie aus der Kombination 5-Fluorouracil (5-FU) und einem wirkungsverstärkenden Biomodulator wie Folinsäure (FS). Die Applikation von 5-FU erfolgt als Bolusgabe oder kontinuierliche Infusion. Letztere zeigt eine bessere Ansprechrate, jedoch keine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens im Vergleich zum Bolus-Regime.

Verglichen mit der Bolusgabe treten bei kontinuierlicher Infusion von 5-FU weniger schwere Neutropenien und Stomatitiden auf, allerdings kommt es häufiger zu einem Hand-Fuß-Syndrom und zu Diarrhoen. In Deutschland ist die Anwendung der kontinuierlichen 5-FU-Infusion als Bestandteil des AIO-Schemas (Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie) weit verbreitet. Die Patienten erhalten 5-FU als wöchentliche 24-Stunden-Infusionen in einer Dosis von 2600 mg / m2 plus FS in einer Dosis von 500 mg / m2 i.v. über 30 Minuten. Mit dieser Therapie läßt sich ein medianes Überleben von 14 Monten erzielen.

In den letzten Jahren konnten durch neue Chemotherapeutika aus der Gruppe der Topoisomerase-Hemmer (Irinotecan, Campto®) und der Platinderivate (Oxaliplatin, Eloxatin®) die Ansprechraten und das mediane Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem KRK deutlich erhöht werden.

Irinotecan hemmt das für die DNA-Synthese essentielle Enzym Topoisomerase I und blockiert dadurch die DNA-Replikation. In der Erstlinientherapie führt die Kombination von Irinotecan mit 5FU / FS (Bolus oder kontinuierliche Infusion) im Vergleich zu 5-FU / FS alleine zu einer signifikanten Verbesserung der Ansprechrate (um 40 Prozent), des progressionsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens (bis 20 Monate).

Stadieneinteilung bei kolorektalen Karzinomen
Stadien Kriterien
Stadium 0
Tis
N0
M0

Stadium I

T1
T2

N0
N0

M0
M0

Stadium IIA
Stadium IIB

T3
T4

N0
N0

M0
M0

Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IIIC

T1, T2
T3, T4
jedes T

N1
N1
N2

M0
M0
M0

Stadium IV
jedes T
jedes N
M1
Zuordnung
Primärtumor (T)
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor infiltriert Submukosa
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria
T3 Tumor infiltriert in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe
T4 Tumor perforiert das viszerale Peritoneum oder infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen

Regionäre Lymphknoten (N)
N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastasen in 1–3 regionalen Lymphknoten
N2 Metastasen in 4 oder mehr regionalen Lymphknoten

Metastasen (M)
M0 keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen vorhanden

Quelle: Graeven, nach Intern. Onkologie, Thieme, Grafik: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Die Klassifizierung eines kolorektalen Karzinoms erfolgt nach dem TNM-System der UICC (Union Internationale Contre le Cancer).

In der Zweitlinientherapie ist Irinotecan als Monotherapie sowohl der rein supportiven Therapie als auch der kontinuierlichen 5-FU-Infusion überlegen. Häufigste Nebenwirkungen von Irinotecan sind Diarrhoen, bei denen umgehend mit hoch dosiertem Loperamid (etwa Imodium®) behandelt werden muß. Da die Kombination aus Irinotecan und infundiertem 5-FU besser verträglich ist, sollte sie den Vorzug vor der Kombination mit Bolus 5-FU erhalten.

Oxaliplatin ist ein Platinanalogon der dritten Generation. Es führt zu einer DNA-Quervernetzung und wirkt synergistisch mit 5-FU. In der Erstlinientherapie zeigte sich für die Kombination aus 5-FU / FS und Oxaliplatin ebenfalls eine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu 5-FU / FS-Standard-Protokollen. Die Ansprechrate betrug 40 Prozent, das Gesamtüberleben bis 20 Monate.

In der Intergroup-Studie N 9741, die Bolus-5-FU / FS + Irinotecan gegen 5-FU / FS (Infusion) + Oxaliplatin (FOLFOX-4) und Irinotecan + Oxaliplatin verglich, war das FOLFOX-4Protokoll in allen Zielparametern - Ansprechrate, progressionsfreies Intervall und Gesamtüberleben - überlegen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin sind ausgeprägte periphere Neuropathien, die ab einer kumulativen Oxaliplatindosis von 900 mg / m2 auftreten. Diese sind allerdings bei den meisten Patienten nach Beendigung der Oxaliplatin-Applikation im Verlauf von einigen Monaten weitgehend reversibel.

Aufgrund ihrer deutlich besseren Wirksamkeit müssen die Dreierkombinationen aus 5-FU / FS und Irinotecan oder Oxaliplatin als neuer Standard in der Erstlinientherapie bei KRK angesehen werden.

Mit der Einführung der 5-FU Prodrugs, der oralen Fluoropyrimidinen, konnten die Therapieoptionen weiter verbessert werden. Zwei Substanzen, Capecitabin (Xeloda®) und UFT (Tegafur / Uracil, UFT®), sind in den letzten Jahren klinisch geprüft worden. In jeweils zwei prospektiv randomisierten Studien mit insgesamt mehr als 2300 Patienten wurde die Wirksamkeit in der Erstlinientherapie mit dem Standard-5-FU / FS-Bolus-Regime verglichen.

Ziel dieser Studien war der Nachweis der gleichen Wirksamkeit bei besserer Vertäglichkeit im Vergleich zu 5-FU / FS als Bolus. Hierbei zeigte UFT eine ähnliche Remissionsrate, war aber hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens unterlegen. Im Vergleich dazu erreichte Capecitabin höhere Ansprechraten und zeigte ein ähnliches progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben wie das Bolus 5-FU / FS-Protokoll.

Die mediane Überlebenszeit war in allen Studien nicht signifikant unterschiedlich. Die oralen 5-FU-Prodrugs haben zum einen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und führen zum anderen zu einer deutlich besseren Lebensqualität, da zum Beispiel die Anlage eines Portsystems entfällt.

Von besonderem Interesse ist derzeit die Frage, ob orale Fluoropyrimidine in der Lage sein werden, Infusionen mit 5-FU/FS in Kombinationsprotokollen mit Irinotecan und Oxaliplatin zu ersetzen. Erste Phase-II-Studien haben ergeben, daß mit der Kombination von Capecitabin plus Oxaliplatin Remissionsraten von 50 Prozent erzielt werden können. Eine Phase-III-Studie zum Vergleich von 5-FU / FS plus Oxaliplatin versus Capecitabin / Oxaliplatin als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem KRK wurde von der AIO initiiert und konnte inzwischen mit mehr als 450 Patienten beendet werden. Erste Ergebnisse werden Ende 2004 erwartet.

Neue Substanzen verlängern progressionsfreies Überleben

In den letzten Jahrzehnten sind durch intensive Grundlagenforschung wesentliche Mechanismen der Regulation des Tumorwachstums aufgedeckt worden. Hieraus haben sich viele Zielmoleküle ergeben, die der Angriffspunkt neu entwickelter Substanzen sind. Gegenwärtig befinden sich etliche dieser neuen Wirkstoffe in prä- oder klinischer Testung. Beim kolorektalen Karzinom werden besonders Hemmer des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGF-R) und des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) eingesetzt.

Seit August ist in Deutschland der monoklonale Antikörper Cetuximab (Erbitux®) zugelassen. Das neue Medikament kann eingesetzt werden in Kombination mit Irinotecan zur Therapie bei Patienten mit EGF-R-positivem Darmkrebs, bei denen Irinotecan alleine nicht geholfen hat. Die Zulassung basiert unter anderem auf den Ergebnissen der BOND-Studie (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody) mit 329 Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs. Sie erhielten den Antikörper allein oder kombiniert mit Irinotecan.

Mit der Kombitherapie wurde bei 55 Prozent der Patienten eine Remission oder ein Krankheitsstillstand erzielt, die Zeit bis zur Progression betrug im Mittel vier Monate. Auf die Monotherapie sprachen nur halb so viele Patienten an, die progressionsfreie Zeit betrug im Schnitt 1,5 Monate. Die Studie belegt zudem die hohe EGF-R-Expression beim KRK (bei 81 Prozent der Patienten) und zeigt eindrucksvoll, daß durch Cetuximab eine zuvor nicht mehr wirksame Chemotherapie erneut erfolgreich eingesetzt werden kann.

Durch mehrere Studien ist inzwischen auch die Effektivität des Angiogenese-Hemmers Bevacizumab bei fortgeschrittenem KRK belegt werden. Der monoklonale Antikörper ist in Deutschland noch nicht zugelassen. Er hemmt den Wachstumsfaktor VEGF, mit dem sich die Tumorzellen eine ausreichende Blutgefäßversorgung sichern. In einer Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie erhielten 815 Patienten entweder Irinotecan, 5-FU, Leucovorin (IFL) oder IFL + Bevacizumab.

In der Bevacizumab-Gruppe zeigten sich bei unwesentlicher Steigerung der Toxizität (etwa Bluthochdruck) sowohl bessere Ansprechraten (45 vs. 35 Prozent) als auch eine Verlängerung des progressionsfreien (10,6 Monate vs. 6,2 Monate) und des Gesamtüberlebens (20,3 Monate vs. 15,6 Monate), (NEJM 350, 2003, 2335).

Die Fortschritte in der palliativen, systemischen Therapie bei KRK werden nicht zuletzt angesichts medianer Überlebenszeiten von bis zu 20 Monaten offensichtlich. Irinotecan und Oxaliplatin, die mittlerweile feste Bestandteile der palliativen Therapie sind, haben hierbei einen wesentlichen Anteil. Orale Fluoropyrimidine sind außer in der Monotherapie auch eine mögliche Alternative zu 5-FU/FS in der Kombinationstherapie mit Irinotecan und Oxaliplatin. Als neues, innovatives Therapieprinzip werden EGF-R- und VEGF-Hemmer in Zukunft vermehrt eingesetzt werden.

FAZIT

Ob sich aus den neuen Ansätzen - etwa Cetuximab, Bevacizumab - neue Therapiestandards ergeben werden, läßt sich zur Zeit noch nicht abschließend beurteilen. Es besteht aber die berechtigte Hoffnung, daß die Integration neuer Medikamente mit zum Teil neuen Wirkmechanismen zu einer weiteren Verbesserung der Therapieergebnisse in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom führen wird.

KOMMENTAR Krebsfrüherkennung nutzt!

Die Chancen der Früherkennung durch gezielte Screening-Untersuchungen sind bei kaum einem anderen Malignom so günstig wie beim kolorektalen Karzinom. Dies ist zurückzuführen auf die relativ lange Latenzzeit von mehreren Jahren, bis sich aus einer prämalignen Vorstufe (Adenom) ein Karzinom entwickelt. Zusätzlich bietet die koloskopische Vorsorgeuntersuchung die Möglichkeit der direkten Primärprävention durch Abtragung neoplastischer Vorstufen. Der bereits als Screening-Maßnahme etablierte Test auf okkultes Blut im Stuhl (FOB) wurde daher seit Oktober 2002 durch die hohe Koloskopie (ab dem 55. Lebensjahr) ergänzt. Der Entschluß des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen zur Einführung dieser Untersuchung basiert auf der gesicherten Erkenntnis, daß Inzidenz und Mortalität durch endoskopische Diagnostik um beeindruckende 60 bis 80 Prozent gesenkt werden können. Allerdings hängt der Erfolg der Vorsorgeprogramme in entscheidendem Maße von der Akzeptanz in der Bevölkerung ab. Vor Einführung der Koloskopie in die gesetzliche Krebsfrüherkennung lag die Beteiligungsrate lediglich bei 14 Prozent für Männer und bei 34 Prozent für Frauen. Dementsprechend stellt die intensive Aufklärung der Bevölkerung über die Möglichkeiten der KRK-Vorsorge und die Motivation zur Teilnahme weiterhin eine große Herausforderung dar. (Graeven)

 

Fortschritte in der adjuvanten Chemotherapie

Seit Anfang der 90er Jahre gilt die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU und FS als Standard in der Behandlung bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III. Wesentliche Modifikationen ergaben sich in den letzten zehn Jahren, abgesehen von der Reduktion der Behandlungsdauer von zwölf auf sechs Monate, nicht. Aufgrund der gesteigerten Ansprechraten der Dreier-Kombinationen aus 5-FU / FS und entweder Irinotecan oder Oxaliplatin in der palliativen Therapie bei KRK wurden diese Kombinationen auch innerhalb von Phase-III-Studien in der adjuvanten Therapie eingesetzt.

Erste Ergebnisse zur Wirksamkeit konnten in den letzten Jahren für die Kombination mit Oxaliplatin berichtet werden. In der MOSAIC-Studie (Multicenter International Study of Oxaliplatin / 5-FU / LV (Leucoverin) in the Adjuvant treatment of Colon cancer) waren insgesamt 2248 Patienten aus 20 Ländern mit Kolonkarzinom im Stadium II oder III nach R0-Resektion entweder mit dem LV / 5-FU-2-Schema (deGramont) oder dem FOLFOX-4-Schema für sechs Monate adjuvant behandelt worden.

Im FOLFOX-4-Arm traten um 23 Prozent weniger Rezidive oder Todesfälle auf. Nach drei Jahren war die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens um etwa fünf Prozent höher (77,8 vs. 72,9 Prozent). Betrachtet man nur die Patienten im Stadium III, so war der Unterschied mit 71,8 vs. 65,5 Prozent noch deutlicher. Für Patienten im Stadium II betrug der Unterschied im rezidivfreien Überleben 86,6 vs. 83,9 Prozent und war somit nicht-signifikant. Allerdings zeigte die Subgruppenanalyse der Patienten im Stadium II mit T4- und / oder gering differenziertem Tumor ähnlich günstige Ergebnisse wie für das Stadium III. Die therapiebedingte Mortalität lag in beiden Therapiearmen bei 0,5 Prozent.

Im Unterschied zur alleinigen 5-FU / FS-Therapie traten im FOLFOX-4-Arm bei zwölf Prozent der Patienten sensorische Neuropathien Grad 3 auf, die allerdings nur bei einem Prozent auch ein Jahr nach Therapieende noch bestanden.

Daten zum Gesamtüberleben wurden noch nicht vorgestellt. Die bisherige Erfahrung aus historischen Studien zur adjuvanten Therapie bei KRK lassen aber vermuten, daß der beobachtete Unterschied im krankheitsfreien Überleben auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führen wird. Die Therapie mit FOLFOX-4 ist somit der neue Standard in der adjuvanten Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom.

Die Frage, ob auch im Stadium II bei fehlender Lymphknotenmetastasierung eine adjuvante Chemotherapie vorgenommen werden sollte, ist aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse nicht eindeutig zu beantworten. Eine adjuvante Chemotherapie von Patienten im Stadium II sollte daher nur in kontrollierten Studien erfolgen.

PD Dr. Ullrich Graeven
Kliniken Maria Hilf GmbH
Krankenhaus St. Franziskus
Viersener Straße 450
41063 Mönchengladbach
Tel.: 02161 / 892-2201, Fax: 892-2202
E-Mail: innere1@mariahilf.de

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