Ärzte Zeitung online, 23.12.2009

Erblicher Darmkrebs: Jährliche Koloskopien retten Leben

NEU-ISENBURG (gwa). Menschen mit einem hohen Risiko für Darmkrebs sollten sich jährlich koloskopieren lassen. Denn das kann Leben retten, wie ein bundesweit organisierter Forschungsbund in einer Langzeitstudie mit 1126 Patienten nachgewiesen hat.

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Ein gestielter Polyp im Darm wird während der Koloskopie mit einer Schlinge entfernt.

Foto: © Olympus

Rund 73 000 Menschen in Deutschland erkranken jedes Jahr neu an Darmkrebs. Bei etwa drei Prozent der Betroffenen ist Darmkrebs erblich bedingt. Diese Menschen profitieren von einem engmaschigen Früherkennungs-Screening mit jährlichen Koloskopien(Clinical Gastroenterology and Hepatology online vorab).

Der einjährige Abstand zwischen den Koloskopien erwies sich in der zehnjährigen Studie im Vergleich zu längeren Untersuchungs-Intervallen als eindeutig überlegen. Bei Patienten mit einem hohen individuellen Risiko könne durch engmaschige Koloskopien Polypen als Darmkrebs-Vorstufen sowie frühe Krebsstufen entdeckt werden. Diese könnten entfernt und Patienten so geheilt werden. Darauf wies der stellvertretende Sprecher des Verbundes, Professor Wolff Schmiegeder aus Bochum, hin.

"Durch einjährige Intervalle bei diesen Hochrisiko-Patienten erreichen wir eine Stadienverteilung, die dem der Allgemeinbevölkerung mit der Vorsorgekoloskopie in 10-jährigen Abständen gleicht. Es ist uns somit möglich, durch eine engmaschige Überwachung Leben zu retten", so Schmiegeder in einer Mitteilung der Uni Bochum.

Der bundesweit organisierte Forschungsverbund hat die wohl weltweit größte und am besten spezifierte Datenbank zu Patienten mit HNPCC. Patienten, die an den Überwachungsangeboten des Forschungsverbunds teilnehmen, werden von einem interdisziplinären Team betreut. Zum Forschungsverbund gehören die Universitäten Bochum, Bonn, Dresden, Düsseldorf Heidelberg und München/Regensburg. Eine Dokumentationszentrale in Leipzig und eine Referenzpathologie in Bonn ergänzen den Verbund.

Der Verbund will Früherkennungsprogramme für Menschen entwickeln, die aus Familien mit erblichem Darmkrebs stammen. Die Früherkennungsprogramme sollen an den individuellen Risiken ausgerichtet werden.

Die Deutsche Krebshilfe fördert das Verbundprojekt zu erblich bedingtem Darmkrebs seit 1999 mit bisher 14 Millionen Euro.

Erblich bedingter Darmkrebs, HNPCC

Das Akronym HNPCC steht für hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis. Das Risiko von Menschen aus betroffenen Familien, tatsächlich Darmkrebs zu bekommen, liegt bei bis zu 80 Prozent. Und häufig erkranken die Betroffenen noch vor dem 50. Lebensjahr.

Bei HNPCC sind Reparaturgene durch Mutationen in ihrer Funktion gestört. Das löst Darmkrebs, aber auch andere Tumoren aus. Ebenfalls erhöht ist ihr Risiko für andere Tumoren, etwa der Gebärmutter, der ableitenden Harnwege oder des Magens.

Weitere erbliche Darmkrebs-Erkrankungen sind die FAP (Familiäre Adenomatöse Polyposis) sowie seltene Formen wie das Peutz-Jeghers-Syndrom und die Familiäre Juvenile Polyposis. (Quelle: Deutsche Krebshilfe)

Abstract der Studie "Efficacy of annual colonoscopic surveillance in individuals with Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer"

[24.12.2009, 00:11:17]
Dr. Nabil Deeb 
KOLOREKTALES KARZINOM !


Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



KOLOREKTALES KARZINOM :-


.ÄTIOLOGIE UND PATHOGENESE :-
Die Ätiologie des kolorektalen Karzinoms ist multifaktoriell. Etwa 80% der kolorektalen Karzinome sind sogenannte sporadische Karzinome, ursächlich werden Umwelt- und Ernährungsfaktoren angeschuldigt Für ca. 15% der Dickdarmtumore sind familiäre Faktoren verantwortlich, die einerseits durch noch nicht entdeckte vererbte Gene, andererseits durch zusätzlich schädigende Umweltfaktoren ausgelöst werden können.

Für etwa 5% ist die Entstehung durch genetische Faktoren gesichert.

. Ernährungsfaktoren :-

Die typischen westlichen Ernährungsformen (fettreiche, cholesterinreiche und ballaststoffarme Ernährung) sind an der Karzinomentstehung beteiligt. Die Armut an Ballaststoffen verlängert die Transitzeit. Bei ausreichender Zufuhr von löslichen und unlöslichen Ballaststoffen wird die Stuhlmenge erhöht,die Konzentration fäkaler Karzinogene verdünnt und die Transitzeit verkürzt. Zusätzlich kommt den kurzkettigen Fettsäuren eine Schutzwirkung zu. Eine hohe Fettaufnahme (gesättigte Fettsäuren und Cholesterin) und eine erhöhte Zufuhr von tierischem Eiweiß haben einen fördernden Einfluß auf die Karzinogenese. Gesättigte Fettsäuren und Cholesterin entfalten über den Gallensäurenmetabolismus und die Darmflora die karzinogene Wirkung. Mit einer erhöhten Fleischzufuhr steigt der Gehalt an karzinogenen heterozyklischen Aminen und Nitritverbindungen. Zusätzlich ist die mangelnder Zufuhr von Obst und Gemüse mit einer verminderten Aufnahme von Vitamin C, E und Karotinoiden verbunden, welchen auf zellulärer Ebene eine Schutzwirkung gegen entstehende freie Radikale zukommt. Eine ungenügende Kalziumaufnahme ist verbunden mit einer verminderten Bildung unlöslicher Gallensäuren-Salzkomplexe und damit einer erhöhten Galllesäurenkonzentration (siehe oben). Dies wird zusätzlich durch einen erhöhten Stuhl-pH begünstigt. Übergewicht und mangelnde Bewegung sind weiters bewiesene Risikofaktoren für das Auftreten kolorektaler Karzinome.

Genetische Faktoren :-

In der Regel erfolgt die Karzinomentstehung über die sogenannte Dysplasie-Karzinom Sequenz durch mehrere Mutationsschritte in der DNA der Dickdarmschleimhautzelle. Die Aktivierung von Onkogenen (z. B. K-ras Mutationen) und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (z. b. Mutationen und/oder Deletionen des APC-, p53, DCC-Gens und vieler mehr) führen zu einem lang andauerndem Mehrstufenprozess über Jahre (ca. 10 Jahre Latenzzeit) zur Entwicklung einer kolorektalen Neoplasie. Diesem Prozess kann aber auch eine genetische Instabilität aufgrund defekter Mismatch-Repair-Gene (MMR-Gene)zugrunde liegen, wie dies für die Mehrzahl der Tumoren im Rahmen der HNPCC (Lynch-Syndrom) bereits nachgewiesen ist. Den molekulargenetischen Veränderungen folgen dabei entsprechende histomorphologisch nachweisbare Veränderungen, welche von der normalen Schleimhaut über die Dysplasie mit steigendem Dysplasiegrad zum kolorektalen Karzinom führen.

Syndrome (HFAS). Eine Mutationsdetektion und damit die Risikoeinschätzung betroffener Familienmitglieder ist in bis zu 70% möglich.


Das Hereditäre Nicht Polypöse Kolonkarzinom (HNPCC)

Das Hereditäre, Nicht Polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom ist für etwa 5% aller kolorektalen Karzinome verantwortlich und wird autosomal dominant vererbt. Bisher sind 7, aber noch nicht alle verantwortlichen Genalterationen identifiziert. Moleklargenetisch liegt eine Mikrosatelliteninstabilität, die zu Mutationen auf der DNA der „Missmatch-Repair- (MMR) Gene“ führt (Z. B.: MSH 2, MLH 1, PMS 1, PMS 2, MSH 6), vor. Dieser geerbte Defekt in den MMR-Genen bewirkt eine rasche .


. Präkanzerosen :-

Treten in Form von präkanzerösen Bedingungen und Läsionen im Kolon und Rektum auf, wobei den präkanzerösen Bedingungen vor allem Bedeutung in der Krebsvorsorge zukommt, während die präkanzerösen Läsionen ein therapeutisches Handeln erfordern. Dabei ist vor allem zu klären, ob es sich um eine präkanzeröse Läsion handelt oder ob nicht in dieser bereits ein Karzinom entwickelt ist.

Präkanzeröse Bedingungen :-

- Eigenanamnese: früher entferntes kolorektales Karzinom (erhöht die Krebswahrscheinlichkeit auf das 8 fache) oder Adenom, Karzinom von Corpus uteri, Ovar, Mamma oder Harnblase, Ureterosigmoideostomie (länger zurückliegend)

- Familienanamnese (kolorektales Karzinom bei Verwandten ersten Grades, sogenannte Krebsfamilien Präkanzerzöse Läsionen (intraepitheliale Neoplasie (Dysplasie)-Karzinom-Sequenz) ;:

Intraepitheliale Neoplasien (Dysplasien) sind definiert als zweifelsfrei neoplastische Epithelverändrungen ohne invasives Wachstum. Intraepitheliale Neoplasien (Dysplasien) werden garduiert in gering, mittel oder schwer. Wobei geringer und mittlerer intraepithelialer Neoplasiegrad (Dysplasiegrad) als low-grade intraepithlial neoplasia (dysplasia) zusammengefasst und der schweren intraepithelialen Neoplasie (Dysplasie) als high-grade intraepithlial neoplasia (dysplasia) gegenübergestellt wird. Das Entartungsrisikos steigt direkt mit dem intraepithelialen Neoplasiegrad (Dysplasiegrad).

Adenome :-

Patienten mit benignen Adenomen weisen ein zwei-bis dreifach erhöhtes Karzinomrisiko im Vergleich zur Normalbevölkerung auf. Das Entartungsrisiko steigt mit zunehmender Größe besonders beim Vorliegen villöser Adenome. In 1% aller Adenome mit 1 cm Durchmesser, in 10% aller Adenome mit 1-2 cm DM und in 30-50% der Adenome mit > 2cm DM finden sich bereits invasive Karzinome. In 40% treten Adenome multilokulär auf, und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens weiterer beträgt mindestens 30%. Die therapeutische Konsequenz: Bei Polypen sollte nie eine Biopsie, sondern eine Polypektomie durchgeführt werden, bei Polypen im Rektum sollte obligat eine Kolonoskopie sowie regelmäßige koloskopische Kontrollen nach Polypektomie erfolgen.


Weitere präkanzeröse Läsionen:-

- Familiäre Adenomatose > 100 Polypen

- Colitis ulcerosa - bei der Colitis ulcerosa steigt das Karzinomrisiko mit der Dauer der Erkrankung und beträgt nach 25 Jahren 40%, unabhängig vom Erstmanifestationsalter

- Morbus Crohn - etwa 2-3 fach erhöhtes Erkrankungsrisiko
- uvenile Polypose
- Schistosomiasis
- Z.n. Ureterosigmoideostomie
- Andere seltene Formen


Risikogruppen:-

Es gibt Gruppen mit einer hohen Inzidenz an kolorektalen Karzinomen. Diese beinhalten hereditäre Bedingungen, wie die familiäre adenomatöse Polyposis, das hereditäre, nicht polypöse kolorektale Karzinom (Lynch-Syndrom I+II), das familiäre Krebssyndrom (autosomal dominant), das heriditäre Kolonkarzinom und die ulzeröse Colitis. Zusammen stellen diese ca. 6% der kolorektalen Karzinome. Häufigere Bedingungen mit einem erhöhtem Risiko inkludieren: eine persönliche Anamnese eines kolorektalen Karzinoms oder Adenoms, eine positive Familien-Anamnese mit Kolorektalkarzinom oder Adenom und eine persönliche Anamnese mit Ovar-, Endometrium- oder Brustkarzinom. Diese Hoch-Risikogruppen stehen für 23% aller kolorektalen Karzinome. Gesunde Personen mit einem derartigen Risiko sollten gestaffelt nach unterschiedlichen Risken in ein Vorsorgeprogramm aufgenommen werden. Eine Limitierung von Screening-Überlegungen auf diese Hoch-Risikogruppen würde aber den Großteil der auftretenden Karzinome der möglichen Früherkennung entziehen.

Screening :-

Screening bedeutet die serienmäßige Untersuchung der Bevölkerung, die bis zu diesem Zeitpunkt keine Symptome zeigte. Ziel des Screening ist, Karzinome in einem Frühstadium zu entdecken, sodaß die notwendige Behandlung effektiver ist, und die Sterberate in Summe reduziert werden kann. Derzeit besteht keine eindeutige Klarheit darüber, ob das Screening des Kolorektalkarzinoms empfohlen werden soll (problematischer Kosten Nutzen Faktor).

Screening für die Normalbevölkerung :-

Im allgemeinen kann eine jährliche Occultblutuntersuchung des Stuhls, eine jährliche digital rektale Untersuchung und eine Sigmoideoskopie, besser Koloskopie alle 3-5 Jahre, beginnend ab dem 40. Lebensjahr als ausreichend erachtet werden.

Digital rektale Untersuchung :-

Diese Untersuchung sollte unabdingbarer Bestandteil einer jährlichen Vorsorgeuntersuchung (Gesundenuntersuchung der GKK) sein. Neben tiefsitzenden Rektumkarzinomen können Anal- und Prostatakarzinome diagnostiziert werden. Die Sensitivität der rektalen Digitaluntersuchung ist durch den auffallenden Proximaltrend in der Lokalisation kolorektaler Karzinome etwas zurückgegangen.

Occultbluttest :-

Diesen Tests gemeinsam ist der indirekte Nachweis von Hämoglobin durch die Bestimmung der Peroxidaseaktivität oder der direkte Nachweis von Hämoglobin.
In großen Studien lag der Prozentsatz positiver Tests zwischen 2,3% und 4,6% und die diagnostische Trefferquote zwischen 4,7% und 17,7% bei einer Patientencompliance zwischen 20% und 74%. In einigen (nicht in allen) großangelegten prospektiven Studien konnte durch das Screening auf der Basis des Occultbluttestes eine Verminderung der Sterblichkeit bei kolorektalen Karzinomen festgestellt werden. Die Sensitivität und Spezifität dieses Tests ist als gering einzustufen.
Rektosigmoideoskopiebzw. Koloskopie :_-

Bei der Aufnahme dieser doch relativ teuren Untersuchungsmethode in ein Screeningprogramm können asymptomatische Karzinome und Polypen diagnostiziert werden. Durch eine Rektosigmoideoskopie können nicht ganz 2/3 aller Polypen und Karzinome diagnostiziert werden. Jeder Patient, bei welchem ein pathologischer Befund (Karzinom, Adenom) bei der Sigmoideoskopie gefunden wurde, bedarf einer totalen Koloskopie. Patienten mit präkanzerösen Läsionen fallen als Risikogruppe aus dem normalen Screeningprogramm heraus. Bei Feststellen eines Adenoms sind diese Untersuchungen selbstverständlich die Verfahren erster Wahl zu deren Abtragung.

Doppelkontrastirrigoskopie :-

Bei positiven Occultbluttest ist die Kolonoskopie sicher der verläßlichste Weg, Adenome oder Karzinome auszuschließen. Aus technischen Gründen (Nichterreichen des Coecum), aus patientenbezogenen (Schmerzen) und aus Kostengründen (s. Tab. Kassentarife) ist die Doppelkontrastirrigoskopie fallweise als Erstuntersuchung oder als wichtige Ergänzungsuntersuchung anzubieten bzw. durchzuführen. Letzere zeigt allerdings im Vergleich zur Koloskopie eine wesentlich schlechtere Trefferquote und ist im Bereich des Rektums nicht immer verläßlich.


Screening von Hochrisikogruppen
Gruppen mit einem erhöhten Dickdarmkarzinom-Risiko :-

- Hohes Risiko (100%):-
-
Familiäre adenomatöse Polypose (FAP, inklusive Gardner-Syndrom und Turcotte-Syndrom): Diese Patientengruppe sollte bereits ab dem 15. Lebensjahr regelmäßig in 1-2jährigen Abständen endoskopisch überwacht werden. Das individuelle Risiko von Verwandten dieser Patienten wird in Kürze durch eine genetische Screening-Untersuchung ermittelt werden können. Falls eine Vererbung des entsprechenden Gens (APC-Gen) ausgeschlossen werden kann, ist dann eine so intensive Überwachung nicht erforderlich. Üblicherweise werden diese Patienten heute mit einer Proktokolektomie mit ileoanalem Dünndarmpouch kontinenzerhaltend operiert. Bei Erhalt des Rektums sind lebenslänglich halbjährige Rektoskopien mit Schlingenabtragung oder auch Elektrofulguration neuauftretender Polypen zu fordern.
Hereditäres, nicht polypöses kolorektales Karzinom (Lynch Syndrom I+II): Da das Karzinomrisiko erst in einem späteren Alter ( ca. 40. Lj) auftritt, kann bei Verwandten dieser Patienten eine Vorsorgeuntersuchung durch endoskopische Überwachung (Kolonoskopie) alle 2-3 Jahre nach dem 35. Lebensjahr begonnen werden.

Hohes Risiko :-

Positive Familienanamnese: Diese Gruppe beinhaltet Personen mit Anamnese eines kolorektalen Karzinoms, Verwandte I. Grades von Kolonkarzinom-Patienten vor dem 70. Lebensjahr. Eine weitere Steigerung des Risikos wird beobachtet, wenn mehrere Verwandte I. Grades bzw. Verwandte I. und II. Grades am Kolonkarzinom erkrankten, und Personen mit der Anamnese eines gynäkologischen Karzinoms oder ammakarzinoms bei nächsten Blutsverwandten. Diese Personen sollten bereits im Alter zwischen 30 und 40 Jahren in ein Screeningprogramm (jährliche Occultblutuntersuchung, rektal digitale Untersuchung, 3-5jährige Kolonoskopie) einbezogen werden, da deren Erkrankungsrisiko um das 2-3fache erhöht ist.

Kolorektale Karzinom- oder Adenomanamnese :-

Eine engmaschige endoskopische Kontrolle des gesamten Dickdarms ist bei diesen Patienten angezeigt. Patienten, welche in der Anamnese ein kolorektales Karzinom aufweisen, sind mit einem 3fach erhöhten Risiko belastet und sollten etwa im Abstand von einem Jahr einer Koloskopie unterzogen werden. Über eine Häufung von Brust-, Ovarial- und Dickdarmkarzinomen bei diesen Patienten wird berichtet. Tubuläre oder villöse Adenome sind mit einem erhöhten Karzinomrisiko behaftet und sollten abhängig vom Dysplasiegrad nach Abtragung derselben im Gesunden in 1-3jährlichem Abstand kontrolliert werden. Mit der Größenzunahme der Polypen steigt das Entartungsrisiko.

In 25% ist mit weiteren Polypen zu rechnen. Villöse Polypen haben ein 8-10fach höheres Entartungsrisiko.

Colitis ulcerosa:-

Patienten mit einer Colitis ulcerosa – Anamnese von wenigstens 10 Jahren mit Ausnahme der ulcerösen Proctitis – bedürfen einer kolonoskopischen Kontrolle alle 1-2 Jahre, da deren Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, um das 30fache erhöht ist. Jede verdächtige Stelle ist zu biopsieren, neben ausgedehnten Stufenbiopsien der anscheinend unverdächtigen Schleimhaut, um Dysplasien auszuschließen.Muir-Torre-Syndrom: Autosomal dominant vererblich, Kombination von Talgdrüsentumoren und Karzinomen in inneren Organen.
Dabei in über der Hälfte der Fälle kolorektale Karzinome, 60% proximal der rechten Flexur. Diese Patienten und ihre Verwandten sollten alle 3-5 Jahre kolonoskopiert werden.Familiäre juvenile Polyposis: Autosomal dominant vererbbar. Hamartome überwiegen im Kolon. Kolonoskopische Kontrolluntersuchungen ab dem Jugendalter, exakte Überwachungsrichtlinien nicht vorliegend.Peutz-Jaghers-Syndrom: Autosomal dominant vererbbar. Hamartome im gesamten Gastrointestinaltrakt und mukokutane Pigmentationen: 13fach höheres Risiko eines gastrointestinalen Malignoms, mittleresErkrankungsalter 35 Jahre. Überwachungsstrategien sollten den gesamten Gastrointestinaltrakt betreffen.Zustand nach Ureterosigmoidostomie: nach einem postoperablen Intervall von über 10 Jahren erhöhtes Karzinomrisiko, Sigmoidoskopie alle 2-3 Jahre empfohlen.Fiat-adenoma . Syndrom, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Zustand nach Polypetomie beziehungsweise nach Dickdarmkarzinomresektion .

. Mäßiggradiges Risiko :-

Personen bei denen Verwandte II. Grades ein Kolonkarzinom vor dem 70. Lebensjahr entwickelten bzw. Personen mit insgesamt erhöhter Krebsinzidenz in der Familie. Eindeutige Empfehlungen sind hier nicht zu geben. Die Personen müssen auf das Risiko aufmerksam gemacht werden und sich individuell für die Vorsorgeuntersuchung entscheiden.
Prävention :-

Primärprävention :-

Unter Primärprävention versteht man die Identifizierung und das Ausschalten von Umweltfaktoren und Gewohnheiten, welche für das kolorektale Karzinom direkt verantwortlich sind.

Änderung der Ernährungsgewohnheiten :-

Balaststoffarme Kost sowie fettreiche kohlehydratreiche Diät mit Adipositas als Folge werden hypothetisch als ätiologische Faktoren des kolorektalen Karzinoms diskutiert. Eindeutig belegte epidemiologische Studien diesbezüglich liegen jedoch noch nicht vor. Empfohlen werden ausreichende Zufuhr von löslichen und unlöslichen Ballaststoffen, vor allem von Obst, Gemüse und Getreideprodukten. Ebenso die ausreichende Zufuhr von Vitamin C, E, Carotioiden, Kalzium, Selen, welche einerseits eine Schutzwirkung gegen Krebsradikale auf zellulärer Ebene ausüben, andererseits den Gehalt an freien Gallensäuren senken (Kalzium). Reduktion übermäßiger Fett- und Cholesterinzufuhr, Einschränkung von tierischem Eiweiß, Vermeiden von stark gegrilltem und geräuchertem Fleisch. Einschränkung des Alkohol- und Nikotinkonsums. Eine Einschränkung der täglichen Kalorienzufuhr im besonderen in Form von Fett zu betreiben und entsprechend reichlich Gemüse, Vollkorn, Getreideprodukte und vitaminreiche Kost zu sich zu nehmen, sowie den übermäßigen Genuß von alkoholischen Getränken, geräuchertem und mittels salz- oder nitritkonservierten Speisen einzuschränken, ist jedoch sicherlich zu empfehlen.

Sekundärprävention :-

Besteht in der Identifizierung von Hochrisikogruppen und der Ausschaltung beziehungsweise Entfernung präkanzeröser Läsionen (prophylaktische Polypektomie, Entfernen von Adenomen mit schwerer Dysplasie, kontinenzerhaltende Proktokolektomie bei der familiären adenomatösen Plypose oder bei der Colitis ulcerosa mit schweren Dysplasien). Bei Patienten mit erhöhtem Krebsrisiko (präkanzeröse Bedingungen) empfiehlt sich die totale Koloskopie um das 40. Lebensjahr. Nach inkompletter endoskopischer Abtragung von Adenomen ist eine kurzfristige Nachkontrolle innerhalb von 3 - 6 Monaten angezeigt. Bei hochgradiger Dysplasie oder Karzinom im Adenom, die nicht sicher im Gesunden reseziert wurden, muß chirurgisch vorgegangen werden. Eine Wiederholung nach 4 Jahren bei Adenomfreiheit des Kolons oder kompletter Entfernung eine solitären Adenoms, eine Wiederholung nach 2 Jahren bei kompletter Entfernung multipler Adenome sollte planmäßig durchgeführt werden.

Fortschritte in den unterschiedlichen Forschungsgebieten des kolorektalen Karzinoms haben über Standardisierungen in den einzelnen Behandlungsstrategien zu einer deutlichen Verbesserung der Heilungsraten, zu einer Reduzierung der radikalen Chirurgie von der amputativen zur organerhaltenden Chirurgie und zu einer Verminderung der Morbidität und Letalität beigetragen.Eine der wesentlichen medizinischen und gesundheitspolitischen Aufgaben und Herausforderungen aller mit diesem Karzinomgeschehen befaßten Institutionen, Gesellschaften und Entscheidungsträger, stellt die medizinisch sinnhafte und volkswirtschaftlich vertretbare, aber in nächster Zeit umzusetzende Notwendigkeit der Diskussion und Einführung von Primär- und vor allem Sekundärpräventionsmaßnahmen dar. Über Screeningprogramme von Gruppen ohne erhöhtem Risiko und solchen mit erhöhtem Risiko sollte es gelingen, über die dann mögliche breite Früherkennung einen weiteren wesentlichen und schon nachgewiesenen Schritt in Richtung Sterberatenreduzierung des Kolorektalkarzinoms zu setzen.

HNPCC :-

Es gibt zwei gut charakterisierte Formen des familiären kolorektalen Karzinoms. Die familiäre adenomatöse Polyposis des Kolons (FAP) und das hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis (englisch ‘Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer’, abgekürzt HNPCC, auch: Lynch-Syndrom).
HNPCC stellt mit 5 bis 10 Prozent der Kolon- und Rektumkarzinome die häufigste Entität der vererbten Dickdarmkrebserkrankungen dar.
Die wesentlichen klinischen Charakteristika des HNPCC-Syndroms sind:
- autosomal dominanter Erbgang mit 80-prozentiger Penetranz
- frühes Manifestationsalter (mittleres Alter bei Diagnose: 45 Jahre)
- häufig bevorzugte Tumorlokalisation im rechten Hemikolon
- Häufung extrakolonischer Tumormanifestationen (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege, Magen, hepatobiliäres System, Mamma, Ovar, Hirn, Haut)
- häufig muzinöse/siegelringzellige Adenokarzinome mit entzündlicher Infiltration
Die klinische Diagnose HNPCC wird gestellt wenn die Amsterdam-II-Kriterien erfüllt sind. Aber nur 1-2% aller Kolorektal-Karzinom-Patienten erfüllen diese Kriterien. Daher wird die klinische Verdachtsdiagnose HNPCC bei Erfüllung der Bethesda-Kriterien, welche auch die selektiveren Amsterdam-II-Kriterien enthalten, gestellt.
Amsterdam-II-Kriterien
alle Kriterien müssen erfüllt sein
- mindestens drei Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken / Ureter)
- einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen
- Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen
- mindestens ein Patient mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
- Ausschluss einer FAP .
Bethesda-Kriterien :-

mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein
- positive Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-II-Kriterien (siehe oben)
- synchrone/metachrone Kolon-/Rektumkarzinome oder HNPCC-assoziierte Tumorerkrankungen (Endometrium, Nierenbecken / Ureter, Dünndarm, Magen, Ovar, hepatobiliäres System)
- zwei erstgradig verwandte betroffene Familienmitglieder mit Kolon-/Rektumkarzinom und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer < 45 Jahre) und/oder Adenom des Kolons oder Rektums vor dem 40. Lebensjahr
- Kolon-/Endometriumkarzinom vor dem 45. Lebensjahr
- Adenom des Kolons oder Rektums vor dem 40. Lebensjahr
- undifferenzierte rechtsseitige Kolonkarzinome vor dem 45. Lebensjahr
- muzinös/siegelringzelliges Kolonkarzinom vor dem 45. Lebensjahr
Bisher wurden vier Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind.
Alle diese Gene kodieren für sogenannte DNA-Mismatch-Reparatur-Enzyme.
Zur Tumorentstehung kommt es, wenn neben der in allen Körperzellen vorliegenden Keimbahnmutation in einer Kopie des jeweiligen Gens durch ein zufälliges Mutationsereignis in einer Zelle auch die zweite Kopie funktionslos wird. Durch den Ausfall des DNA-Reparatursystems in dieser Zelle kommt es zur Anhäufung von genetischen Veränderungen und somit zur malignen Entartung der Zelle. Die fehlerhafte DNA-Reparatur in der Tumorzelle spiegelt sich auch in einer Instabilität der DNA wider und wird als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet. Findet man daher im Tumorgewebe eines Index-Patienten, der die Bethesda-Kriterien erfüllt, eine MSI, so ist das Vorliegen eines HNPCC-Syndroms sehr wahrscheinlich.

Die endgültige Diagnose erfolgt molekulargenetisch durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene .


Literatur
1. -HF Vasen et al. (2007) Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer).
J Med Genet. 44 (6): 353-62 . ;

2- Rest der Literatur beim Verfasser


Mit freundlichen kollegialen Grüßen


Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
/ GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr
GERMANY

e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com

or

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