Ärzte Zeitung, 14.04.2010

Tyrosinkinasen sind bei Leberkrebs unbedeutend

Bei hepatozellulären Karzinomen (HCC) spielen Tyrosinkinasen keine Rolle, sagte Professor Stefan Kubicka. Die meisten Krebstherapeutika seien jedoch gegen dieses Enzym gerichtet, so der Hepatologe von der Medizinischen Hochschule Hannover. Diese Substanzen helfen bei Patienten mit einem HCC also nicht weiter. Auch gegen den Wachstumsfaktorrezeptor EGFR gerichtete Wirkstoffe brächten bei HCC kaum etwas. "Besser sieht es bei Stoffen aus, die die Angiogenese hemmen, wie Sorafenib", so Kubicka. Zwar verlängere die Therapie bei HCC das Überleben, verbessere aber nicht die Lebensqualität. (hub)

[21.04.2010, 20:27:58]
Dr. Nabil Deeb 
PersonalisierteTherapie beim hepatozellulären Karzinom (HCC ) . in unserer Wissensgesellschaft . !




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY


Das hepatozelluläre Karzinom (HCC ) :-.

Ca, 50 % der Patienten mit HCC weisen fortgeschrittene intrahepatische Tumoren in zirrhotischen Lebern oder extrahepatischen Metastasen auf. .
Für diese Patienten müssen effektive systemische Therapien unter Berücksichtigung der Mutationen , mikroRNA und siRNA entwickelt werden, die auch die prognostische Bedeutung der Leberfunktion bei Patienten mit HCC berücksichtigen .

Für diese Patienten müssen effektive systemische Therapien entwickelt werden, die auch die prognostische Bedeutung der Leberfunktion bei Patienten mit HCC berücksichtigen.
Die systemische Chemotherapie ist keine Therapieoption für Patienten mit HCC, da hepatozelluläre Karzinome ( sog. )chemotherapieresistente sind und die Patienten aufgrund der Leberzirrhose eine systemische Chemotherapie oft schlecht vertragen !!.
Eine interessante Option stellen hingegen die besser verträglichen, zielgerichteten onkologischen Therapien dar. Die primären Therapieziele sollten dabei die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei guter Lebensqualität der Patienten sein. In den klinischen Studien mit zielgerichteten .

Eine erfolgreiche zielgerichtete Therapie muss Signaltransduktionswege hemmen, die auch im Spätstadium der Krebsentwicklung für das Tumorwachstum wichtig sind.

Die p16/Rb- p53-, IGF2R-Kontrollpunke sowie onkogene Alterationen von
Telomerase, c-myc, Wnt/ß-catenin, PI3K/Akt, Hedgehog und c-met/HGF sind am häufigsten involviert in die Hepatokarzinogenese. Für viele dieser Alterationen konnten aber bisher noch keine zielgerichteten Therapien entwickelt werden. Da das hepatozelluläre Karzinom ein sehr stark hypervaskularisierter Tumor ist, scheint daher die zurzeit attraktivste Strategie für die molekulare Therapie die Hemmung von
VEGF (vascular endothelial growth factor) zu sein : Es konnte gezeigt
werden, dass HIF-1-alpha, der eine wichtige Rolle in der HIF-Aktivierung spielt, in preneoplastischen Leberläsionen überexprimiert ist. HIF-1 ist ein Transkriptionsfaktor von VEGF, c-met und IGF-II. Erhöhte VEGF Spiegel im Serum und Gewebe und auch Polymorphismen von VEGF konnten als Marker für eine schlechte Prognose beim HCC identifiziert werden. Die Hypervaskularisation des HCC wird demnach
überwiegend von VEGF vermittelt. Phase-I/II-Studien zeigten besonders lange progressionsfreie Überlebenszeiten mit Antikörpern oder kleinen Molekülen, die gegen den VEGF-Rezeptor-Signalweg gerichtet sind : Der Multikinase-Inhibitor Sorafenib, der eine starke VEGF- und Raf-Hemmung vermittelt, konnte in 2 Phase-III-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC und guter Leberfunktion (Child A) das Überleben signifikant verlängern. Weitere zielgerichtete Therapien welche die molekulare Pathogenese des HCC berücksichtigen werden z.Z. in Phase I-III Studien untersucht.
Es liegen mittlerweile 2 große randomisierte Studien zur Therapie von Sorafenib bei Child-A Patienten mit HCC vor. ( Vergl.Prof. Stefan Kubicka ; Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie .)



Personalisierte Krebsmedizin in der Wissensgesellschaft :-

Das Proteom ist die Gesamtheit aller Proteine, die in einem biologischen System zu einem bestimmten Zeitpunkt anzutreffen sind. In einer einzigen Zelle können mehr als 100.000 verschiedene Proteine in höchst unterschiedlichen Mengen vorhanden sein. Während das Genom, also die in der DNA festgelegte Erbinformation, zeitlebens gleich bleibt, gibt das Proteom den jeweils aktuellen Zustand eines biologischen Systems wieder. Darauf beruht die Hoffnung der Proteomik, durch die Suche nach Veränderungen in der Proteinzusammensetzung, beispielsweise vor und nach Verabreichung eines Medikaments, die Chancen der medizinischen Behandlung zu verbessern. Biomarker sind charakteristische Muster bestimmter Moleküle, die spezifische biologische Vorgänge anzeigen. Sie können darüber Auskunft geben, ob ein Patient auf eine Behandlung anspricht.

Krebs hat molekulare Ursachen. Zufällige Mutationen in irgendeiner Körperzelle führen dazu, dass Wachstumssignale verstärkt, Reparatur- oder Schutzsysteme ausgeschaltet werden. Erst wenn mehrere dieser Erbgut-Veränderungen ungünstig zusammentreffen, entsteht Krebs. Da es immens viele mögliche Kombinationen von Genfehlern gibt, die zu einem ähnlichen Ergebnis führen können, ist jeder Tumor einmalig. Hinzu kommt, dass die ererbte genetische Grundausstattung des Patienten ebenfalls eine Rolle spielt. Es erscheint daher logisch, Krebserkrankungen zunächst molekular zu analysieren, um sie anschließend individuell behandeln zu können.

In der personalisierten Medizin werden Erkenntnisse aus der Molekularbiologie, der Diagnostik und der Therapie verknüpft. Dabei werden durch so genannte Biomarker Patientengruppen identifiziert, die auf eine bestimmte Therapie ansprechen, bei denen sie ohne Erfolg bleibt oder bei denen mit schweren Nebenwirkungen zu rechnen ist. Als Beispiele für die personalisierte Medizin wurden neue Behandlungsformen bei Krebs, AIDS und Rheuma genannt.

Grundsätzlich erfuhr die Suche nach Biomarkern in jüngster Zeit durch die Anwendung sogenannter Hochdurchsatzverfahren einen enormen Aufschwung. Abhängig von den molekularen Zielstrukturen kann die Suche nach krankheitsspezifischen Biomarkern auf folgenden molekularen Ebenen erfolgen:
• dem Genom (Suche nach Gen-Polymorphismen, SNP‘s)
• dem Transkriptom (die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle oder einem Gewebe hergestellten Boten-RNA-Moleküle)
• dem Proteom (die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle oder einem Gewebe synthetisierten Proteine) .

Auch wenn durch diese Strategie potenzielle Einzelmoleküle als Biomarker identifiziert werden können, so hat die Erfahrung gezeigt, dass gerade für die multifaktoriellen Erkrankungen wie Rheuma oder Krebs erst bestimmte Muster von mehreren pathologisch veränderten Molekülen in der Lage sind, klinisch sehr ähnliche Erkrankungen auf molekularer Ebene zu unterscheiden. Daher spricht man auch vom sogenannten Biomarker-Profiling.

Schädigungen der DNA-Sequenz verursachen nach neuen Erkenntnissen nur etwa die Hälfte aller Krebserkrankungen. Genauso wichtig – und erheblich schlechter verstanden – sind die epigenetischen Ursachen von Krebs, bei denen die Steuerung des Erbguts dauerhaft gestört ist.

Die Chromosomen bestehen aus DNA neben etwa fünfzig Prozent aus Proteinen. Diese Proteine sind DNA-Verpackungsmaterial , steuern gezielt die Aktivierung und Deaktivierung von Genen , und sie ermöglichen den ca. 100 Billionen Zellen des Menschen, ihre spezifische Formen und Funktionen einzunehmen, obwohl diese Zellen ein- und dieselbe DNA-Sequenz enthalten .

Wie die meisten komplexen Systeme ist auch die Regulation der Gen-Aktivität durch die Proteinverpackung der DNA anfällig für Fehler. Zwar können die meisten Schäden erfolgreich repariert werden, aber manchmal gerät die Gen-Regulation einer Zelle endgültig außer Kontrolle und die Zelle verwandelt sich in eine Krebszelle. Derartige Veränderungen am Erbgut sind genauso wichtig für die Krebsentstehung wie die allgemein bekannten DNA-Mutationen, obwohl die DNA-Sequenz dabei selbst keinen Schaden nimmt . Zur Abgrenzung spricht man von epigenetischen Modifikationen , im Gegensatz zu genetischen Veränderungen, bei denen die DNA-Sequenz verändert wird.

Die fundamentalen Errungenschaften der modernen Genomforschung, die technischen Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie und Biochemie, verbesserte Diagnosemethoden und die neuen Techniken der Medikamentenentwicklung gegen Krebszellen ermöglichen die Entwicklung einer maßgeschneiderten, personalisierten Krebsbehandlung. Entscheidend ist dafür die Entdeckung von molekularen „Fehlschaltungen“ in Krebszellen, die durch geeignete Diagnoseverfahren entdeckt und durch Medikamente mit molekular gezielter Wirkung korrigiert werden können.

Große internationale Studien bestätigen den Erfolg personalisierter Therapiekonzepte in der Krebsmedizin. So konnten bei Patienten mit Lymphdrüsenkrebs, Myelom, Brust-, Prostata- oder Darmkrebs in den letzten Jahren mit maßgeschneiderten, personalisierten Krebstherapien das therapeutische Ansprechen und das Überleben von Tumorpatienten signifikant gesteigert werden. Diese Erfolge haben inzwischen zu einer breiten Anwendung dieser neuen Krebstherapeutika geführt .

Die Krebs-Epigenetik beschäftigt sich mit molekularbiologischen Veränderungen, die zu einer dauerhaften Störung der Gen-Regulation bei gleichzeitig intakter DNA-Sequenz führen. Insbesondere handelt es sich dabei um Veränderungen an den Proteinen, die die DNA verpacken und organisieren. Von einem besseren Verständnis dieser Mechanismen erhofft man sich neue Möglichkeiten zur Krebs-Früherkennung, zur Krebsdiagnose und zur Krebsbehandlung.

Die Entwicklung von molekular zielsicheren Krebstherapeutika eröffnet vielen Krebspatienten die Chance auf eine besser wirksame Behandlung mit geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie und besseren Überlebenschancen. Zu diesen modernen Krebsmedikamenten zählen Immunstoffe (Antikörper) wie Herceptin®, Erbitux®, Mabthera®, MabCampath® oder Avastin® und neue Krebsmedikamente wie Glivec®, Tarceva®, Iressa®, Nexavar®, Sutent® oder Afinitor®. Der Einsatz dieser Medikamente erfolgt entsprechend den individuellen biologischen Kennzeichen einer Krebserkrankung und erfordert in der Regel eine aufwändige Krebsdiagnostik und viel Erfahrung von seiten des behandelnden Krebsspezialisten im Umgang mit diesen Medikamenten.


Literatur :-

1.- Roloff, T.C. and U.A. Nuber Chromatin, epigenetics and stem cells. European Journal of Cell Biology 84, 123-35 (2005 ) ;

2. - Arney, K.L. and A.G. Fisher , Epigenetic aspects of differentiation. Journal of Cell Science 117, 4355-63 (2004). ;

3. - Feinberg, A.P., R. Ohlsson and S. Henikoff, S. .The epigenetic progenitor origin of human cancer.; National Review of Genetics 7, 21-33 (2006).:

4. Stefan Kubicka ; Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie;

5. Rest der Literatur beim Verfasser .


Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr / GERMANY

e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com

or

e.mail: doctor.nabilabdulkadirdeeb@googlemail.com
 zum Beitrag »

Schreiben Sie einen Kommentar

Überschrift

Text

Sind Computer bald die besseren Therapeuten?

Immer mehr Online-Psychotherapien drängen auf den Markt. Die meisten sind weder besonders einfühlsam noch allzu intelligent. Dennoch sind die Erfolge erstaunlich. mehr »

Kollege Computer, übernehmen Sie!

Eine computer-basierte Verhaltenstherapie kann Insomnie-Patienten den Schlaf zurückgeben. Der Erfolg ist ähnlich gut wie durch menschliche Therapeuten, bescheinigt ein kalifornischer Professor. mehr »

Kein frisches Geld in Sicht

Die umfassende Studien-reform soll zunächst ohne zusätzliches Geld auskommen. Darauf haben sich Bund und Länder geeinigt, wie aus dem vertraulichen Papier hervorgeht. mehr »