Ärzte Zeitung, 22.01.2004

Leukämie-Kranke können jetzt völlig krankheitsfrei werden

SAN DIEGO (gvg). Wenn Hämatologen oder Onkologen die Wirksamkeit neuer Krebstherapeutika in klinischen Studien untersuchen, interessiert sie außer der Sterblichkeit der Patienten noch ein anderer Parameter, nämlich die Häufigkeit der Remissionen. Eine Remission ist der teilweise oder komplette Rückgang einer Krebserkrankung, wobei zur Definition von Rückgang, zumindest bei hämatologischen Tumoren, heute meist die Kriterien des US-amerikanischen National Cancer Institute von 1996 herangezogen werden.

Ein Patient mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) etwa ist demnach nach einer Chemotherapie in einer kompletten Remission, wenn er symptomfrei ist, keine tastbaren Lymphknoten hat, und wenn die Zellzahlen in Blutbild und Knochenmarkspunktat - an Krebskranke angepaßte - Grenzwerte nicht über- oder unterschreiten.

Nachweisbar freilich darf der Tumor auch bei einer kompletten Remission noch sein, etwa mit empfindlichen molekularbiologischen Tests. Dieser Resttumor wird auch als minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) bezeichnet.

Bisher Remission als Kriterium für Therapieerfolg

Bisher war das Kriterium der Remission bei der CLL völlig ausreichend, um den Erfolg der Chemotherapie zu bewerten, "denn mit keiner der verwendeten Chemotherapien erreichten wir eine vollständige Eliminierung der Erkrankung", sagte Dr. Peter Hillmen, klinischer Hämatologe aus Leeds in England, auf dem Kongreß der US-Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie in San Diego in Kalifornien.

Bei der Behandlung mit Fludarabin (Fludara®) etwa, einem der Standardpräparate bei CLL, komme es zwar bei 20 bis 40 Prozent der Patienten zu kompletten Remissionen, jedoch bei praktisch niemandem zur vollständigen Beseitigung der MRD.

Mit neuen Therapien scheint das jetzt anders zu werden: Hillmen präsentierte bei einer von Schering unterstützten Veranstaltung eine neue Studie, in der 91 Patienten mit therapierefraktärer CLL mit dem humanisierten, monoklonalen Antikörper Alemtuzumab (MabCampath®) behandelt wurden. Er richtet sich gegen das Oberflächenmolekül CD52, das auf CLL-Zellen sitzt. Im Einklang mit den Daten anderer Studien hatte etwa ein Drittel der Patienten eine vollständige Remission.

Suche nach Resterkrankung mit Flußzytometrie

Mit Hilfe der Flußzytometrie, die mit fluoreszierenden Antikörpern arbeitet, ging Hillmen nun auf die Suche nach einer minimalen Resterkrankung. Bei immerhin 18 Patienten konnte er auch mit diesem hochempfindlichen Verfahren keine Tumorzelle mehr entdecken. Die Patienten waren also MRD-frei.

Beträgt die mittlere Überlebenszeit bei den Patienten in kompletter Remission, aber mit nachweisbarer Resterkrankung etwa 60 Monate, so liegt sie bei den MRD-negativen Patienten im Moment bei 70 Monaten und wird noch weiter steigen, da fünf Jahre nach Therapiebeginn von den 18 MRD-negativen Patienten jetzt noch 15 leben.

"Die Beseitigung der minimalen Resterkrankung ist ein neuer Endpunkt für klinische Studien, der bei CLL-Patienten anders als die komplette Remission tatsächlich auch mit dem Überleben der Patienten korreliert", so Hillmen.

Noch eine weitere in San Diego präsentierte Studie beleuchtet den sich anbahnenden Paradigmenwechsel: Professor Susan O’Brien von der Universität Texas untersuchte, ob CLL-Patienten, die bereits eine Chemotherapie hinter sich haben, von einer Anschlußbehandlung mit Alemtuzumab profitieren.

58 Patienten in partieller oder vollständiger Remission nahmen an der Studie teil. Die Patienten erhielten vier Wochen lang Alemtuzumab und wurden nach weiteren vier Wochen flußzytometrisch untersucht. Fand sich noch eine minimale Resterkrankung, wurde noch einmal vier Wochen lang mit Alemtuzumab therapiert.

Durch diese Therapie konnte bei der Hälfte aller Patienten die minimale Resterkrankung beseitigt werden. "Wir hoffen, daß sich das für die Patienten auch in einem längeren Überleben niederschlägt", so O’Brien. Die Nachbehandlung von Patienten nach einer Chemotherapie mit dem Ziel, die minimale Resterkrankung zu eliminieren, ist für O’Brien ein völlig neues Konzept, das sie für weiter ausbaufähig hält.

Es passiere bei einer Therapie mit herkömmlichen Antikörpern öfter, daß zwar das Knochenmark, nicht aber alle Lymphknoten vollständig tumorfrei werden. Hier könnte durch Antikörper, die mit Radioisotopen markiert sind und eine stärkere Wirksamkeit in Lymphknoten haben, noch der MRD-negative Zustand erreicht werden.

FAZIT

Die molekularbiologisch nachweisbare Beseitigung einer minimalen Resterkrankung ist ein neuer Endpunkt für hämatologische Studien. Bei einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) haben MRD-freie Patienten nach neuen Studienergebnissen bessere Überlebenschancen als Patienten, die sich "nur" in kompletter Remission befinden. Durch die Anwendung von monoklonalen Antikörpern im Anschluß an eine klassische Chemotherapie kann ein CLL-Patient frei von minimaler Resterkrankung werden.

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