Ärzte Zeitung online, 14.01.2010

Kleine Gen-Moleküle im Fokus der Brustkrebsforscher

NEU-ISENBURG (eb). Kleine Nukleinsäure-Moleküle sollen helfen, die Therapie von Frauen mit Brustkrebs zu verbessern. Besonderes Interesse haben Krebsforscher derzeit an micro-RNA-Molekülen, die krebsrelevante Signalwegen stören können.

Moderne Behandlungsverfahren gegen Brustkrebs richten sich gezielt auch gegen wachstumsfördernde Proteine auf der Oberfläche der Tumorzellen. Jedoch schlagen diese Behandlungen, etwa der Antikörper Trastuzumab, nicht bei allen Patienten an, zudem entwickeln sich häufig Resistenzen. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrums untersuchen nun, wie kleine Erbmoleküle - sie werden als microRNA bezeichnet - in die Signalwege der Zelle eingreifen und die Gene der Wachstumsfaktoren regulieren. Dadurch sollen Einsichten die Resistenzentwicklung gewonnen und verbesserte Angriffspunkte für neue zielgerichtete Therapien gefunden werden.

Bei der Entstehung von Brustkrebs sind Wachstumsfaktoren wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und deren spezifische Rezeptorproteine (EGF-Rezeptor) auf der Oberfläche der Krebszellen von zentraler Bedeutung. Daher stehen diese wachstumsfördernden Proteine seit Langem im Fokus des Interesses der Arzneimittelentwicklung.

Seit dem Jahr 2000 ist in der Europäischen Union das Medikament Trastuzumab als Herceptin® zugelassen. Es richtet sich gezielt gegen Tumorzellen, die den Wachstumsfaktor-Rezeptor Her2-NEU/ErbB2 verstärkt synthetisieren. Trastuzumab blockiert die Wirkung des wachstumsfördernden Botenstoffs und hemmt so das Tumorwachstum. Jedoch wirkt das Medikament nur bei etwa 30 Prozent der Tumoren, die diesen Rezeptor im Übermaß produzieren. Bei einem Teil der Patientinnen schlägt die Therapie trotz übermäßiger Synthese des Rezeptors aus bisher ungeklärten Gründen gar nicht an.

Die Behandlung mit Trastuzumab kann zu unerwünschten Wirkungen, etwa zur Schädigung des Herzmuskels führen. Daher wäre es wünschenswert, bereits vor Beginn einer Therapie das Ansprechen auf Herceptin® vorhersagen zu können. Darüber hinaus entwickeln die meisten Tumoren im Verlauf der Therapie eine Resistenz gegen den Antikörper. Um den betroffenen Frauen eine bessere Behandlung anbieten zu können, ist es ist daher unerlässlich, die Regulation der Signalwege zu verstehen, über die die Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptormoleküle den Krebszellen die Aufforderung zu Zellteilung und Wachstum übermitteln. So soll die Entstehung von Resistenzen gegen Trastuzumab entschlüsselt werden, um damit zu verbesserten Therapien zu gelangen.

Viele Molekülklassen sind an der Antwort der Zellen auf äußere Signale beteiligt. Erst seit Kurzem ist bekannt, dass auch microRNAs - es sind kurze Ribonukleinsäure-Moleküle (RNA), die aus nur rund 22 Bausteinen bestehen - dabei von entscheidender Bedeutung sind. Bisher wurden bei Menschen fast 1000 miRNA-Molekülarten entdeckt. Wissenschaftler gehen heute davon aus, dass die miRNAs sich an Genabschriften (Boten-RNAs) binden, die die Bauanleitung für neue Eiweißmoleküle tragen.

Dieses Andocken führt zum Abbau dieser Genabschriften, so dass das entsprechende Eiweißmolekül nicht synthetisiert werden kann. Es wurde bereits mehrere miRNAs identifiziert, die das Tumorwachstum negativ oder positiv beeinflussen. Auch wurden bereits miRNAs gefunden, die gezielt Gene der Wachstumsfaktor-Familie regulieren. Einige darunter könnten sich eventuell direkt als Ansatzpunkte für Therapien anbieten. Andere miRNAs unterdrücken gezielt Signalwege, die zur Produktion bestimmter Proteine führen, die normalerweise das Zellwachstum ankurbeln. Forscher gehen davon aus, dass diese Proteine sich daher ebenfalls als Zielmoleküle für Therapien eignen könnten.

Die Wilhelm-Sander-Stiftung fördert ein Forschungsprojekt, das neue Erkenntnisse zur Regulation des ErbB-Signalweges durch miRNAs bei Brustkrebs zum Ziel hat. Unter der Leitung von Dr. Özgür Sahin sollen Mechanismen der Therapieresistenz gegen Trastuzumab untersucht werden mit dem Ziel, Wege zu finden diese Resistenz zu überwinden und dadurch den Therapieerfolg zu verbessern. Sahin und seine Kollegen wollen krebsrelevante miRNAs, die am Signalwege über das ErbB-Molekül beteiligt sind, identifizieren und untersuchen, wie diese das Wachstumsverhalten der Krebszellen regulieren. So sollen neue potenzielle Zielmoleküle für Therapien identifiziert werden.

Mit weltweit über einer Million Neuerkrankungen jährlich, davon über 57 000 allein in Deutschland, ist Brustkrebs die häufigste Tumorerkrankung bei Frauen. Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 100 000 Euro.

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