Ärzte Zeitung, 31.03.2004

Warum Patienten resistent für eine Hormontherapie werden

Bei Patienten mit Prostata-Karzinom kann eine ursprünglich antagonistische Substanz im Verlauf der Behandlung schwach agonistisch wirken

LOS ANGELES (nsi). US-Wissenschaftler haben die molekularbiologische Grundlage dafür gefunden, daß es bei Patienten mit Prostata-Karzinom zu einer Hormonresistenz kommt: Offenbar werden vermehrt die Androgen-Rezeptoren synthetisiert.

Die Umwandlung eines hormonsensiblen Prostatakarzinoms in einen androgenresistenten Tumor ist mit einer vermehrten Zahl von Androgen-Rezeptoren auf Drüsenepithelzellen verbunden. Diese Androgen-Rezeptoren reagieren nun auch sehr viel empfindlicher auf eine Bindung von Liganden, also rezeptorbindende Moleküle, als Rezeptoren gesunder Zellen. Mit diesen Veränderungen beim Übergang von einer gesunden Drüsenzelle in eine maligne geht einher, daß ursprünglich antagonistisch wirkende Medikamente wie Cyproteronacetat eine schwach agonistische Wirkung bekommen.

Ziel für die Weiterentwicklung endokriner Behandlungen bei einem Karzinom dürfte es daher werden, jene Mechanismen der Genregulation zu hemmen, die eine gesteigerte Synthese des Androgen-Rezeptors als zentrales Ereignis der Resistenzentwicklung hervorrufen. Die molekularbiologischen Untersuchungen, auf denen diese Schlußfolgerungen basieren, haben Dr. Charlie D. Chen von der Universitätsklinik von Kalifornien in Los Angeles und seine Kollegen gemacht. Über ihre Entdeckung berichten die Forscher in der Zeitschrift "Nature Medicine" (10, 2004, 33).

Bei Patienten mit fortgeschrittenen Prostatakarzinomen ist die endokrine Behandlung die Therapie der Wahl. 70 bis 80 Prozent der Männer sprechen initial darauf an. Aber im Verlauf der Behandlung verlieren die Tumorzellen fast immer ihre Hormonsensibilität. Chen und seine Kollegen haben mit Hilfe von DNA-Chips sowohl in aktiv wachsenden Malignomen als auch in gesunden Kontrollzellen all jene Aktivitäten von Genen untersucht, die für die Expression des Androgen-Rezeptors von Bedeutung sind.

Um das Zwei- bis Fünffache erhöhe sich die Proteinbiosynthese des Androgen-Rezeptors beim Übergang von hormonsensiblen zu hormonresistenten Tumoren, so die Wissenschaftler. Die Rezeptoren ändern dabei auch ihre Bindungseigenschaften: Sie reagieren auf die Bindung eines Rezeptor-Antagonisten mit einer Verstärkung der Signalkaskade durch die Membran ins Zellinnere, die die Proliferation der Tumorzellen fördert.

Damit, daß ein Rezeptor-Antagonist durch Anpassungsprozesse des Tumors eine agonistische Wirkung bekommt, erklären sich die Forscher, daß bei vielen Männern mit hormonresistent gewordenen Tumoren die PSA-Werte nach Absetzen der endokrinen Behandlung sinken (Nat Med 10, 2004, 26).

Einige neue Ansätze für die Behandlung beim Prostata-Karzinom, mit denen der Androgen-Rezeptor herunter reguliert werden soll, gibt es bereits. Dazu gehören Hemmstoffe des Hitzeschock-Proteins 90 (HSP 90) sowie die RNA-Interferenz- und die Antisense-Techniken.

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