Ärzte Zeitung, 02.02.2012

Therapien gegen Gliome in Sicht?

Das Forschungszentrum DKFZ in Heidelberg ist am weltweiten Krebsgenomprojekt beteiligt. Erste überraschende Erkenntnisse gibt es beim Gliom.

HEIDELBERG (bd). Hochaggressive Glioblastome bei Kindern und jungen Erwachsenen haben sehr charakteristische Mutationen in Histon Genen, die es erlauben, spezifische molekulare Subtypen zu bestimmen mit der therapeutischen Option, möglicherweise ganz gezielt in die entsprechenden Signalkaskaden eingreifen zu können.

Dass es sich bei Glioblastomen im Kindesalter um eine epigenetische Erkrankung handeln könnte, ist eines der ersten Ergebnisse aus dem weltweiten Krebsgenomprojekt, in welchem Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg die Genome der Hirntumoren von 500 Kindern sequenzieren.

Der Leiter der DKFZ-Arbeitsgruppe "Molekulargenetik kindlicher Hirntumore", Privatdozent Stefan Pfister, hat vor Kurzem bei einer dkfz-Veranstaltung in Heidelberg über die neuen Erkenntnisse beim Glioblastom berichtet, die jetzt auch in "Nature" publiziert worden sind (Nature 2012; online 29. Januar).

Mutationen im Bauplan für einen Proteinkomplex

Glioblastom bei Kindern

Das maligne Gliom bei Kindern ist mit einem Anteil von fünf Prozent der Hirntumoren bei Kindern sehr selten.

Der sehr aggressive Tumor entsteht de novo, weist also keine malignen Vorstufen auf und ist bei Diagnose meist schon weit in gesundes Nachbargewebe eingewachsen. Weniger als 20 Prozent der Kinder überleben drei Jahre.

Histopathologisch sind diese Glio blastome nicht von denen bei Erwachsenen zu unterscheiden. Sie haben eine gleich schlechte Prognose, sind aber bezüglich genetischer Veränderungen sehr unterschiedlich.

Die Heidelberger Wissenschaftler haben in fast der Hälfte aller Glioblastomerkrankungen bei Kindern (45 Prozent) Mutationen im Bauplan für einen Proteinkomplex gefunden, der aus den drei Genen ATRX, DAXX und H3.3 besteht. Die analysierten Proben stammten von 48 Kindern mit Glioblastoma multiforme.

Am interessantesten ist in diesem Zusammenhang das Gen H3.3, ein Histon-Gen. Histone sind wichtige Eiweißmoleküle, um die DNA im Zellkern zu organisieren - zu verpacken - und weisen kaum Mutationen auf. Die Proteine sind Bestandteile des Chromatins und machen etwa die Hälfte der Eiweißmoleküle im Chromatin aus.

"Bisher wurde auch keine einzige Mutation in diesem Protein bei Krebs oder sonstigen Erkrankungen gefunden", sagte Pfister. "So ist man davon ausgegangen, dass diese gar nicht mutiert werden können."

Häufig sind bei Krebs allerdings Mutationen in nachgelagerten Genen beschrieben, welche die Histonkomplexe epigenetisch, etwa durch Anhängen von Methylgruppen, modifizieren.

Nur bei Kindern und jungen Erwachsenen

Histonmutationen wurden bei der Analyse von fast 800 Gliomen verschiedener Malignitätsgrade und Altersstufen der Patienten tatsächlich nur bei Kindern und jungen Erwachsenen gefunden, und zwar ausschließlich bei den hochaggressiven Tumorformen.

Nach Angaben von Pfister scheinen diese Mutationen sehr spezifisch für die hochaggressiven Glioblastome zu sein, und zwar bei Kindern und jungen Erwachsenen.

Zudem fanden die Forscher in diesen Tumoren verlängerte Telomeren, also die Regionen an den Enden der Chromosomen. Diese verlängerten Endstücke der Chromosomen in Tumoren mit Histonmutationen verleihen den Zellen einen Überlebensvorteil.

Diese neuen Erkenntnisse erlauben Pfister zufolge eine differenziertere molekulare Klassifikation bei Glioblastomen. Als Kinderarzt erhofft er sich umgehende therapeutische Konsequenzen durch einen zielgerichteten Eingriff in die nachgelagerten Signalkaskaden. Im Tiermodell erproben dies die Wissenschaftler bereits.

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