Ärzte Zeitung online, 04.01.2010

Je fetter die Leber, desto resistenter werden die Zellen gegen Insulin

HANNOVER (gvg). Lange Zeit wurden bei nicht-alkoholischer Leberverfettung vor allem die hepatischen Komplikationen diskutiert. Zunehmend rücken jetzt auch die metabolischen Probleme in den Fokus. Ein wichtiges Stichwort hierbei: die Insulinresistenz. Diese nimmt mit steigendem Leberfettgehalt zu.

Je fetter die Leber, desto resistenter werden die Zellen gegen Insulin

Sonografisches Bild einer massiven Fettleber. Die rechte Niere (dunkel, bohnenförmig) wird nach unten gedrängt.

Foto: © Dirks / sonoweb.de

Adipositas und die Entwicklung einer Insulinresistenz mit all den daraus resultierenden Problemen für den Zuckerstoffwechsel gehen Hand in Hand. Niedergelassene Kollegen sehen das Tag für Tag in ihren Praxen, in denen immer mehr adipöse Erwachsene und Kinder vorstellig werden. Dass bei der Adipositas nicht so sehr das subkutane, sondern vor allem das viszerale Fett für die metabolischen Komplikationen wichtig ist, ist bekannt.

Korrelation ist unabhängig
vom Ausmaß der Adipositas

Neu ist, dass auch metabolisches Fett nicht gleich metabolisches Fett ist: Besonders problematisch ist das hepatische Fett, wie Professor Hannele Yki-Järvinen von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Diabetologie der Universität Helsinki berichtete: "Wir konnten in einer Studie zeigen, dass die Insulin- und C-Peptid-Spiegel mit dem in der MR-Spektroskopie nachgewiesenen Leberfett korrelieren, und zwar statistisch unabhängig vom Body Mass Index." Mit anderen Worten: Je mehr Leberfett, desto mehr Insulinresistenz - unabhängig davon, wie adipös die betreffende Person sonst ist.

Für Patienten mit Fettleber hat das fatale Auswirkungen: "Wenn die Insulinwirkung verringert ist, resultiert in der Leber eine zu geringe Produktion von VLDL-Partikeln. Das wiederum lässt die Triglyzeride und das LDL-Cholesterin steigen, während das HDL-Cholesterin abfällt", so Yki-Järvinen bei der Falk Leber-Konferenz in Hannover. Unterstützt wird diese ganze Kaskade noch durch inflammatorische Prozesse, etwa einer verstärkten Produktion von CRP und anderen Entzündungsbotenstoffen. So entsteht eine metabolisch hoch problematische, prodiabetische Konstellation. "Wenn dann noch seitens der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse eine nicht ausreichende Insulinproduktion hinzu kommt, ist auch der voll ausgeprägte Typ-2-Diabetes nicht mehr weit. Alles in allem ist die Leber bei der Entwicklung des metabolischen Syndroms ein ganz zentrales Organ", so Yki-Järvinen.

Bleibt die Frage, wie das Fett in die Leber kommt oder warum sich adipöse Menschen bei sonst gleichem Body Mass Index (BMI) in ihrem Leberfettgehalt individuell unterscheiden. Hierfür gibt es bisher nur erste Erklärungsansätze.

Gesättigte Fettsäuren begünstigen Leberverfettung

Von Bedeutung könnte die De-novo-Lipogenese im Fettgewebe sein: Besonders problematisch für die Leber scheinen Softdrinks zu sein. Sie führen wegen ihres hohen Fructose-Gehalts zu einer sehr viel stärkeren Lipogenese als glukosehaltige Getränke. Dieses durch Fructose induzierte Fett geht zudem besonders gerne auf die Leber. "Schon eine Woche mit starkem Konsum von Softdrinks führt zu einem nachweisbaren Anstieg des Fettgehalts in der Leber", betonte die Finnin.

Ein zweiter Faktor sind Ceramide, die sich ebenfalls bevorzugt in der Leber anreichern. Ceramide entstehen aus gesättigten Fettsäuren. Eine Diät, die reich an gesättigten Fettsäuren ist, führt damit eher zu einer Leberverfettung als eine kaloriengleiche Diät anderer Zusammensetzung.

Schließlich dürften wie immer auch die Gene beteiligt sein. So gibt es einige wenige Menschen, bei denen eine Leberverfettung nicht mit einer verstärkten Insulinresistenz einhergeht. Grund ist eine Mutation im Gen für Adiponectin, ein Gewebehormon, das die Insulinempfindlichkeit der Zielzellen beeinflusst.

[05.01.2010, 14:32:00]
Dr. Nabil Deeb 
Insulinresistenz und mitochondriale Defekte bei Fettleber !



Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY


Bezüglich der Funktionsstörungsuntersuchungen der Betazellen beim Typ-II-Diabetes mellitus sind umfangreiche Recherchen im Bereich der Pathophysiologie , Pharmakokinetik , Pharmakodynamik und Genetik sowie genauere klinische Untersuchungen der Patienten gravierend erforderlich.


Einführung zur Pathogenese und Entwicklung des Typ 2-Diabetes mellitus:-

Insulinresistenz ist ein primärer Defekt aufgrund eines nicht genau bekannten «Postrezeptordefektes» (intrazellulärer Glukosetransport [GLUT-4], Insulin-Signaltransduktion, neben der peripheren Insulinresistenz weisen Patienten mit Typ 2-Diabetes auch eine Insulinsekretionsstörung auf, die sich in einer verminderten oder fehlenden ersten Phase («early phase») der Insulinsekretion äussert (oft viele Jahre vor Diabetesmanifestation nachweisbar) • die Insulinresistenz kann anfänglich mit einer erhöhten Insulinsekretion kompensiert werden ( Hyperinsulinämie) erst wenn die resultierende Hyperinsulinämie nicht mehr aufrechterhalten werden kann, steigt der Blutglukosespiegel an und der Diabetes wird klinisch manifest (lange «prädiabetische Phase») eine länger bestehende Hyperglykämie kann zusätzlich die Insulinsekretion beeinträchtigen («Glukosetoxizität»; reversibel, wenn sich die beta-Zellen wieder erholen können)
• Adipositas (85% der Typ 2-Diabetiker) führt zu einer zusätzlichen Verstärkung der Insulinresistenz .


Entzündung und Immunantwort bei der Pathogenese von Typ 2 Diabetes und Atherosklerose :-

Chronische Entzündungsprozesse wie bei atherosklerotischen Komplikationen des Koronarsystems , einigen Rheumaerkrankungen, metabolischem Syndrom, Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen sind zu einem relevanten Teil auf gemeinsame genetische und umweltbedingte Risikofaktoren zurückzuführen.

Eine mögliche Beteiligung von Genpolymorphismen, die eine wichtige Rolle bei Entzündungsvorgängen spielen, in der Pathogenese der Atherosklerose, Entzündungsprozesse , entzündlichen Rheumaerkrakungen und Diabetes Mellitus Typ 2.


Die wahrscheinlich einfachste Erklärung für die Epidemie von kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes Typ 2 ist die hohe Zunahme der Adipositas und die körperliche Inaktivität. Falsche Ernährung und erhöhte Kalorienzufuhr kombiniert mit mangelnder Aktivität tragen zur Adipositas bei, indem verschiedene die Insulinresistenz fördernde Faktoren (Adipokine) von der vergrösserten Fettmasse, insbesondere der viszeralen Fettmasse, produziert werden. Körperliche Inaktivität reduziert die adäquate Verwertung von Kalorien und die Insulinsensitivität der Skelettmuskulatur.


Genetik:-

Genetischen Faktoren kommt bei der Entstehung des Diabetes Typ 2 eine wesentliche Bedeutung zu. Konkordanzraten bei monozygoten Zwillingen erreichen diesbezüglich bis zu 90%. Dementsprechend haben Zwillinge aufgrund ihrer identischen genetischen Prädisposition nahezu das gleiche Risiko, an einem Diabetes Typ 2 zu erkranken, wobei Umwelteinflüsse wie Ernährung, Bewegungsverhalten und Gewichtszunahme für die Manifestation der Krankheit eine zentrale Rolle spielen. Auch bei Geschwistern von Patienten mit einem Diabetes Typ 2 ist die Prävalenz von Diabetes hoch, ferner gibt es sicherlich gewisse Personen mit noch nicht erkannten mono- oder digenen Störungen, die bislang dem Diabetes Typ 2 zugeordnet werden. Allgemein geht man davon aus, dass sich der Diabetes Typ 2 auf dem Boden mehrerer zusammentreffender Gendefekte entwickelt (Polygenie), und dass die Art dieser genetischen Krankheitsdisposition keineswegs einheitlich ist, sondern selbst von Fall zu Fall variieren kann. Der Zusammenhang zwischen tiefem Geburtsgewicht und Diabetes lässt sich hingegen übergreifend bei den verschiedensten Ethnien belegen

Eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese des Diabetes Typ 2 spielen ebenfalls die Insulinresistenz und eine defekte Insulinsekretion.


Insulinresistenz:-

Verursacht wird die Insulinresistenz durch eine reduzierte Fähigkeit der peripheren Zellgewebe (v.a. der Muskulatur), auf normal zirkulierende Insulinspiegel zu reagieren, die das Resultat von Defekten der muskulären Glykogensynthase, der Hexokinase und des GLUT-4 (des wichtigsten insulinstimulierten Glukosetransporters) ist.

Ein Defekt des Glukosetransports muss. Als Hauptfaktor bei der insulinstimulierten Glukoseaufnahme in der Muskulatur betrachtet werden Dieses Phänomen ist höchstwahrscheinlich auf eine Störung des intramyozellulären freien Fettsäurenmetabolismus zurückzuführen.


Insulinresistenz und mitochondriale Defekte.:-

Eine defiziente mitochondriale ATP-Synthese in den Skelettmuskelzellen kann als Ursache der Insulinresistenz betrachtet werden.

Insulinresistente Individuen verfügen auch über weniger Muskelfasern vom Typ I, welche mehr Mitochondrien enthalten und die Energieversorgung mittels Oxidation gewährleisten, während die Muskelfasern vom Typ 2 glykolytisch funktionieren.
Eventuell haben die betroffenen Personen weniger Mitochondrien in der Muskulatur, was durch eine reduzierte Expression von peroxisomproliferator-aktiviertem Rezeptorkoaktivator 1a und 1b (PGC-1a + PGC-1b) hervorgerufen werden könnte.

PGC-1a-responsive Gene sind bei Übergewicht, Glukoseintoleranz und Diabetes vermindert. Defekte der ATP-Synthese werden zum Teil auch für das eingeschränkte
Ansprechen des Glukosesensors der Betazelle verantwortlich gemacht .


Betazelldefekt :-

Nur eine kompensatorische Hyperinsulinämie kann bei einer Insulinresistenz eine Normoglykämie und eine normale Anzahl freier Fettsäuren im Plasma garantieren. Beim Diabetes Typ 2 sind die Betazellen nicht mehr in der Lage, diese Hyperinsulinämie aufrechtzuerhalten, weil die Betazellmasse abnimmt und damit die Zellen in ihrer Funktion gestört sind. Dieser Umstand führt zu einem Ansteigen der Plasmaglukose und der freien Fettsäuren, zu einer gesteigerten hepatischen Glukoneogenese sowie zu einer vermehrten hepatischen VLDL-Produktion. Eine erhöhte Konzentration von Glukose und freien Fettsäuren wiederum bewirkt über die Glukoseund Lipotoxizität eine Schädigung und Apoptose der Betazellen (siehe unten) und eine erhöhte Insulinresistenz . Man nimmt heute an, dass beim Diabetes Typ 2 betazelleigene intrinsische Störungen der Insulinsekretion und –produktion vorliegen, so dass eine dauerhafte Insulin(mehr)- sekretion zur Überwindung der Insulinresistenz nicht mehr geleistet zu werden vermag und es zum progredienten Versagen der Betazellfunktion kommt.

Die Pathogenese des Diabetes Typ 2 geht ebenfalls mit einer vermehrten Bildung von Amyloidplaque einher, die noch zusätzlich zu einer Funktionsstörung und einer Reduktion der Betazellmasse führt.

Unter physiologischen Bedingungen verläuft die Insulinsekretion in zwei Phasen. Nach einem Glukosestimulus kommt es in den ersten 5–10 Minuten zu einer raschen, exzessiven Insulinsekretion (first phase insulin secretion). Dieser ersten Phase folgt dann eine zweite, langsam ansteigende Insulinausschüttung, die so lange andauert, wie der Glukosereiz besteht. Eine der ersten Betazelldefekte beim Diabetes Typ 2 ist das Wegfallen der Frühphase der Insulinsekretion, was sich klinisch in einem übermässigen postprandialen Blutzuckeranstieg äussert Diese Störung kann zumindest teilweise auf die Bildung von freien Sauerstoffradikalen bei einer, auch nur kurzzeitigen, Hyperglykämie zurückgeführt werden .

Beim Erwachsenen wird die Betazellmasse durch verschiedene Mechanismen kontrolliert: Replikation (mitogene Teilung) von bestehenden Betazellen, Neogenese (Entstehung neuer Betazellen aus Stammzellen, z.B. aus den duktalen Epithelzellen des Pankreas), Hypertrophie oder Neogenese und Apoptose.

Die Summe von Betazellreplikation, Betazellgrösse und -neogenese abzüglich der Betazellapoptose ergibt die Nettowachstumsrate der Betazellen. Eine gesteigerte Apoptose ist ein wichtiger Faktor für den Betazellverlust und das Auftreten eines Diabetes . Etwa ein Drittel aller stark Übergewichtigen entwickelt in der Regel einen Diabetes Typ 2.

Falls die Apoptose, die beim Diabetes Typ 2 erhöht ist, nicht mehr durch Replikation, Hypertrophie oder Neogenese kompensiert werden kann, kommt es zum Diabetes. Verschiedene Mechanismen können an der verstärkten Apoptose zusammenspielen:
Hyperglykämie, Hyperlipidämie, oxidativer Stress und gewisse Zytokine z.B. Interleukin – 1.


Stress-vermittelter Betazelltod und Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetes:-

Typ 2 Diabetes ist häufig mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz assoziiert. Die Wissenschaft ist sich aber auch einig, dass ein Typ 2 Diabetes nur manifest wird, wenn Betazellfunktionsstörungen auftreten und es zum teilweisen Betazellverlust durch Zelltod kommt. Da die Mitochondrien nicht nur für die Aufrechterhaltung der Glukose-induzierten Insulinfreisetzung, sondern auch für das Überleben der Betazellen eine entscheidende Rolle spielen, sind sie nun als eine zentrale Ursache für die Insulinresistenz und den Betazelltod erkannt worden.

Neben einer gestörten Signalübertragung und Kommunikation zwischen den Organen, können zwei weitere Hauptmechanismen, die in Verbindung mit den Mitochondrien stehen, den Betazelluntergang erklären: -

1. metabolische Überladung: durch übermäßige Nahrungszunahme kommt es zur Anhäufung von Fetten und deren Abkömmlingen. Das wiederum führt (zum Beispiel in der Leber oder in der Muskulatur) zur kompletten oder teilweisen Blockade der Betaoxidation, d.h. der Fettverarbeitung, die in den Mitochondrien stattfindet. Im Zentrum des Interesses steht zurzeit PGC-1 alpha ( PPAR-gamma coactivator 1 alpha ), ein Protein , welches zur Aktivierung eines mitochondrialen Transkriptionsfaktors vonnöten ist. Entscheidend also für die Bildung mitochondrialer Proteine. Durch gezielte Überexpression, das heißt verstärkte Bildung von PGC-1 alpha, konnte die gestörte Betaoxidation wiederhergestellt und die Insulinresistenz in Muskeln aufgehoben werden.


2. Stress-bezogene Signalwege innerhalb der Zelle: Auftretender Stress in Betazellen, z. B. durch erhöhte Blutzuckerwerte, ist hauptsächlich gekennzeichnet durch Stress im endoplasmatischen Retikulum, dem Ort in der Zelle, in dem die Insulinproduktion und -freisetzung erfolgt. Neben dem „zu wenig“ des Energieträgers ATP, repräsentieren die zellulären reaktiven Sauerstoffmoleküle (ROS) einen weiteren Kandidaten für die Stressantwort in Betazellen. In der Tat führt ein „zuviel“ an Glukose (Hyperglykämie) zu einer gesteigerten ROS Bildung in Mitochondrien.
Sowohl den Immun-vermittelten Betazelltod bei Typ 1 Diabetes, als auch den durch metabolischen Stress ausgelösten Zelluntergang bei Typ 2 Diabetes werden die Mitochondrien als gemeinsamen finalen Krankheitsweg beansprucht. Immer mehr mitochondriale Signalwege werden aufgedeckt und spielen eine zunehmende fundamentale Rolle in der aktuellen Diabetesforschung.


Die hepatozelluläre Anreicherung von Triglyzeriden :-

Die hepatozelluläre Anreicherung von Triglyzeriden ist das wichtigste und auch initiale Kennzeichen einer Gruppe von Erkrankungen, die unter dem Begriff nichtalkoholische Fettlebererkrankung und als Merkmal des metabolischen Syndroms erkannt wurden.

Die Insulinresistenz beim metabolischen Syndroms betrifft auch das Fettgewebe, weshalb die Lipolyse gesteigert ist; zudem sind die Masse v.a. von viszeralem Fett und die Serumkonzentration lipolytisch wirksamer Zytokine erhöht. All diese Faktoren steigern die Plasmakonzentrationen von freien Fettsäuren, was zur Fettanlagerung in der Leber Anlass gibt. Weiterhin werden durch die begleitende Hyperinsulinämie die De-novo-Lipogenese stimuliert und damit vermehrt Kohlenhydrate in Fette umgewandelt. Zudem gelangen mit zirkulierenden Lipoproteinen Triglyzeride in die Leber. In den letzten Jahren konnten wichtige molekulare Mechanismen, die der Dysregulation des Glukose- und Fettstoffwechsels beim metabolischen Syndrom zugrunde liegen und zur hepatischen Triglyzeridablagerung führen, identifiziert werden.



Literatur :-

1.- Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et al. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes 2007;56:1010–13.
2. -Bays H, Rodbard HW, Schorr AB, et al. Adiposopathy: treating pathogenic adipose tissue to reduce cardiovascular disease risk. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2007;9:259–71.
3. .- K D Bruce, C D Byrne : The metabolic syndrome: common origins of a multifactorial disorder ; Postgrad Med J 2009;85:614.-
4. .- Rest der Literatur beim Verfasser .


Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
/ GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr
GERMANY

e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com

or

e.mail: doctor.nabilabdulkadirdeeb@googlemail.com


 zum Beitrag »

Schreiben Sie einen Kommentar

Überschrift

Text

Resistente Keime bedrohen Fortschritte aus Jahrzehnten

Jeder vierte Todesfall durch Antibiotika-resistente Keime weltweit wird durch Tuberkulose (TB) bedingt. Um die Situation zu verbessern, reichen neue Arzneien aber nicht aus, betonen TB-Experten. mehr »

Regelmäßiges Frühstück ist offenbar gut fürs Herz

Wer regelmäßig frühstückt, beugt damit offenbar kardiovaskulären Erkrankungen vor, berichtet die American Heart Association (AHA). mehr »

Sperma-Check per Smartphone-App

Millionen von Paaren weltweit wollen ein Kind, doch es klappt nicht. Die Ursachen liegen in etwa der Hälfte der Fälle beim Mann. Ein einfacher Test könnte Männern künftig die Untersuchung ihres Spermas erleichtern. mehr »