Ärzte Zeitung online, 07.03.2011

Mechanismus bei ALS-Pathogenese entdeckt

Bei amyotropher Lateralsklerose aggregiert Protein des Zellkerns im Zytoplasma

SAN DIEGO (hub). Der Verlust eines Schlüsselproteins verstärkt den Niedergang von Neuronen bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS). Das Protein reguliert im Zellkern die Menge an RNA.

Bei den meisten ALS-Patienten akkumuliert dieses Protein, TDP-43 genannt, im Zytoplasma der Zelle. Die Folge: Das Eiweiß kann im Zellkern nicht mehr seine natürliche Funktion erfüllen, teilt die Universität von Kalifornien mit.

Forscher der Uni haben mit Hilfe eines Mausmodells jetzt mehrere Entdeckungen gemacht. In einer genomweiten RNA-Bindungsstudie haben sie herausgefunden, dass mehr als ein Drittel aller Gene im Maushirn Ziele von TDP-43 sind. Diese Gene werden also durch die Anwesenheit oder Abwesenheit des Proteins beeinflusst.

Die meisten Gene wiederum, die von TDP-43 beeinflusst werden, haben sehr lange Introns mit einer Reihe von Bindungsstellen für TDP-43. Introns sind DNA-Abschnitte, die nicht für Proteine kodieren. Sie werden bei der Synthese der Messenger-RNA (mRNA) entfernt, heraus gespliced. In diesen Splicingprozess kann TDP-43 eingreifen.

Die Forscher fanden zudem heraus, dass TDP-43 dies auch bei der Prozessierung der mRNA macht. Aus dem ursprünglichen Transkript können durch sogenanntes alternatives Splicing unterschiedliche mRNAs für unterschiedliche Proteine generiert werden. So wird letztlich Platz auf der DNA gespart.

Auch dieses alternative Splicing wird von TDP-43 beeinflusst. Das Protein reguliert seine Synthese sogar selbst, indem es in sein eigenes alternatives Splicing eingreift. Der Verlust von TDP-43 im Zellkern im Mausmodell führt zum Verlust dieser Autoregulation, wodurch sich mehr und mehr TDP-43 im Zytoplasma ansammelt.

Dieser Mechanismus bestehe bei der ALS und auch der Pathogenese weiterer neurodegenerativer Erkrankungen, wie der frontotemporalen Demenz, bei der Nervenzellen zunächst im Stirn- und Schläfenbereich (Fronto-Temporal-Lappen) abgebaut werden.

Die Forscher wollen jetzt entschlüsseln, welche TDP-43-Bindungsstellen für Beginn und Progression einer ALS bedeutend sind. Letztlich könne hier die Chance für neue Arzneimittel und Therapieansätze liegen, hoffen die US-Forscher.

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