Ärzte Zeitung online, 17.06.2012

Statt Lorenzos Öl: Gentherapie mit HIV

Dieser Erfolg lässt hoffen: Mit einer neuen Therapie konnten Forscher bei drei von vier Kindern die tödliche Erbkrankheit Adrenoleukodystrophie stoppen. Auch fünf Jahre nach der Therapie blieb der Zustand stabil. Der Clou: die Ärzte benutzten das HI-Virus.

Von Thomas Müller

Statt Lorenzos Öl: Therapie mit HIV

Zwei Jahre nach der Gentherapie bilden die Blutstammzellen der behandelten Kinder immer noch das ALD-Protein (pink).

© Patrick Aubourg, Inserm Unité 745 / DKFZ

PRAG. Millionen Menschen haben Anfang der 1990er-Jahre das Schicksal von Lorenzo Odone im Kino verfolgt und dabei wohl zum ersten Mal etwas von der X-chromosomal vererbten Krankheit Adrenoleukodystrophie (ALD) gehört.

Im Film, der auf einer wahren Geschichte basiert, suchen Lorenzos Eltern verzweifelt nach einer Therapie und setzen nach einigen Experimenten schließlich auf eine Mischung aus Raps- und Olivenölbestandteilen.

Dieses "Lorenzos Öl" soll die Symptome etwas lindern, indem es den Aufbau überlangkettiger Fettsäuren blockiert. ALD-Kranke können solche Fettsäuren nicht abbauen, sie akkumulieren im Gehirn und in der Nebenniere.

Die Wirkung von Lorenzos Öl ist allerdings umstritten, es kann möglicherweise den Ausbruch verzögern und die Erkrankung etwas bremsen, heilen lässt sich ALD damit nicht.

Auch über Professor Patrick Aubourg gibt es einen Film - oder vielmehr ein kurzes Video. Seit drei Jahren steht es auf YouTube, knapp 1500 Mal wurde es angeklickt.

In diesem Video beschreibt der Arzt, wie er bei zwei Kindern am Hôpital Saint-Vincent de Paul in Paris die Krankheit komplett gestoppt hat. Von Heilung zu reden, war damals noch zu früh, inzwischen hat Aubourgs Team aber schon vier Kinder per Gentherapie behandelt.

Der Zustand der ersten beiden behandelten Kinder ist nun schon seit fünf Jahren stabil, bei einem Jungen kam es allerdings zu einem Rückfall. Daten zu den vier Kindern hat Aubourg jetzt auf dem Kongress der European Neurological Society (ENS) in Prag vorgestellt.

Stammzelltransplantation schützt Nervenzellen

Die Gentherapie ist nicht das erste Verfahren, mit dem man ALD bremsen kann. Seit den 1980er-Jahren versucht man, ALD und ähnliche Erkrankungen durch eine Knochenmarkstransplantation zu kurieren.

Mikrogliazellen und Makrophagen, die sich von den transplantierten Zellen ableiten, können ins Gehirn wandern und die überflüssigen Fettsäuren abbauen, wie, ist noch weitgehend unklar. Die Demyelinisierung lässt sich damit häufig stoppen, allerdings funktioniert die Methode nur, wenn sie in einem sehr frühen Stadium erfolgt.

Dafür sind passende Spender nötig, und die Prozedur ist gefährlich: Das eigene Immunsystem muss durch Bestrahlung oder Chemotherapie ausgelöscht werden, die Patienten sind in dieser Zeit äußerst infektionsgefährdet, auch werden die Spenderzellen nicht immer angenommen. Vier von zehn Kindern sterben an den Folgen der Transplantation.

Das Vorgehen bei Aubourgs Gentherapie ist zwar sehr ähnlich - auch hier bekommen die Patienten erst nach einer Myeloablation neue Blutstammzellen infundiert -, allerdings sind es die eigenen Zellen, und damit gibt es weit weniger Komplikationen als mit Spenderzellen.

Das Blutbild war bei den vier behandelten Kindern nach knapp zwei Wochen weitgehend normal, Knochenmark und Immunfunktion hatten sich nach einem Jahr komplett erholt, sagte Aubourg beim ENS-Kongress. Bei keinem der vier Kinder gab es ernste Therapiekomplikationen.

HIV als Genfähre

Für die Gentherapie bastelten die Forscher einen lentiviralen Vektor, der auf einem abgeschwächten HI-Virus basiert. Damit gelingt es, fremde Gene fest in die DNA der Zellen zu integrieren.

Aubourgs Team entnahm den ALD-Patienten Blutstammzellen und verpasste ihnen in vitro mithilfe des viralen Vektors ein intaktes ALD-Gen. Anschließend bekamen die Patienten ihre genetisch korrigierten Zellen zurück.

Wie sich zeigte, nahm der Anteil der Blutzellen mit korrektem ALD-Protein zwar von etwa 20 Prozent nach sechs Monaten auf knapp unter 10 Prozent nach fünf Jahren ab, der Rückgang war aber weit geringer als erwartet.

Lediglich bei dem Jungen, der trotz Gentherapie einen Rückfall erlitt, war der Anteil deutlich niedriger. Aubourg vermutet, dass eben dies ein Grund für das schlechte Ergebnis sein könnte.

Immerhin kam die Demyelinisierung bei drei von vier Jungen komplett zum Erliegen. Die ZNS-Symptome nahmen nach der Therapie oft noch einige Monate lang zu, dann stabilisierte sich der Zustand und die Kinder können nun zum Teil eine normale Schule besuchen.

Leukämiekontrolle nötig

Die Gentherapie ist in mehrfacher Hinsicht ein Novum: Zum einen könnte sie sich als erste breit anwendbare, relativ sichere Behandlung für ALD-Patienten erweisen. Aubourg will sie daher als Primärtherapie bei ALD etablieren.

Zum anderen wurde erstmals bei Menschen ein HIV-basierter Vektor eingesetzt, um ein defektes Gen zu korrigieren. Bislang ließen sich in Blutuntersuchungen keine viralen Gene nachweisen, die auf eine selbstständige Replikation des Vektors deuten.

Eine weitere Gefahr ist allerdings, dass sich der Vektor in einem Bereich der DNA einnistet, der für die Tumorentstehung kritisch ist. Die Folge könnte Leukämie sein. Auch hier ergaben Blutuntersuchungen bislang keine Auffälligkeiten.

In den nächsten Jahren wird sich zeigen, ob ein Teil der Kinder durch die Gentherapie tatsächlich geheilt werden kann. Viel Alternativen dazu gibt es allerdings nicht.

Lorenzo Odone ist trotz einer Diät mit Lorenzos Öl im Alter von 30 Jahren gestorben - ein Jahr nachdem der erste Junge mit Aubourgs Gentherapie behandelt worden ist.

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD)

Bei der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie wird die Myelinschicht der Nervenfasern im ZNS zerstört, zudem kommt es zu Schäden in den Nebennieren. Bei etwa zwei Dritteln bis drei Vierteln der ausschließlich männlichen Patienten ist das Gehirn betroffen, bei einem Viertel bis einem Drittel beschränken sich die neuronalen Schäden auf das Rückenmark (Adrenomyeloneuropathie, AMN).

Das defekte Gen kodiert für das ABCD1-Protein. Dieses ist für den Transport von überlangen Fettsäuren in die Peroxisomen der Zelle nötig. Funktioniert das Protein nicht ausreichend, können diese Fettsäuren nicht mehr abgebaut werden, sie lagern sich dann auch in der Myelinschicht ab, was deren Zerstörung einleitet.

In der Regel beginnt die Krankheit bei Jungen im Alter von vier bis acht Jahren, anfangs werden oft kognitive Defizite bemerkt, schließlich kommt es zu Problemen beim Hören und Sehen, es folgen Lähmungen, epileptischen Anfälle, Koma und Tod. Die Prävalenz in der männlichen Bevölkerung liegt bei 1:20.000

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