Das scheint zu funktionieren!

Wirkt sie oder wirkt sie nicht? Studien zum Nutzen der Tiefenhirnstimulation (THS) bei therapierefraktärer Depression sind recht widersprüchlich. In kleineren, offenen Studien und Fallserien sprach rund jeder zweite Patient auf die invasive Therapie an.

Eine im vergangenen Jahr publizierte erste kontrollierte Studie von Ärzten um Dr. Darin Dougherty von der Harvard Medical School in Boston sorgte jedoch für eine gewisse Ernüchterung: Die Ansprechrate lag mit aktiver Stimulation nach 16 Wochen nur bei 20 Prozent, mit Scheinstimulation bei 14 Prozent, der Unterschied war nicht signifikant (Biological Psychiatry 2015; 78,4: 240-248).

Im Schnitt ging der Wert auf der Montgomery-Åsberg-Depressionsskala (MADRS) bei der Scheinstimulation sogar etwas stärker zurück als mit aktiver Reizung (minus 9 versus minus 8 Punkte). Dafür traten mit aktiver Stimulation häufiger Nebenwirkungen wie Manie, Insomnie, Reizbarkeit oder eine Depressionsverstärkung auf.

Weshalb die THS hier nicht funktionierte, blieb unklar. Wurde etwa am falschen Ort stimuliert? Bei ihren Patienten hatten die Ärzte um Dougherty bilateral Elektroden in die Grenzzone zwischen der ventralen Kapsel und dem ventralen Striatum (VC/VS) verpflanzt.

Diese Region hat sich bereits bei Zwangsstörungen bewährt. Bei vielen der so behandelten Patienten linderte die THS nicht nur das zwanghafte Verhalten, auch begleitende Depressionen verschwanden.

Möglicherweise ist VC/VS als Target bei Depressiven aber doch nicht so gut geeignet. Ein anderer Grund für die negativen Studienresultate könnten eine schlechte Einstellung der Stimulationsparameter und eine zu kurze Studiendauer gewesen sein.

Einjährige Optimierungsphase

Diese Klippen wollten nun Psychiater und Hirnchirurgen um Dr. Isidoor Bergfeld von der Universität in Amsterdam mit einem gänzlich anderen Studiendesign umschiffen. Sie konnten 24 Depressive gewinnen, die zuvor auf sämtliche gängigen medikamentösen Therapieversuche nicht ausreichend angesprochen hatten - auch nicht auf eine Trizyklikatherapie mit Lithiumaugmentation.

Mindestens sechs Sitzungen mit Elektrokrampftherapie waren bei ihnen ebenfalls erfolglos verlaufen. Zwei Drittel waren Frauen, das durchschnittliche Alter betrug 53 Jahre, der Hamilton-Depressionsscore (HAMD-17, 0-52 Punkte) lag im Schnitt bei 22 Punkten.

Die Ärzte um Bergfeld platzierten bei allen Patienten bilateral vier Kontaktelektroden in den vorderen, ventralen Part der Capsula interna (ventral anterior limb of the internal capsule, vALIC).

Anschließend versuchten sie, Spannung und Frequenz der Stimulation individuell so einzustellen, dass die jeweils beste Depressionslinderung erzielt wurde. Dafür hatten die Ärzte ein Jahr lang Zeit. Sprachen die Patienten auf die THS an (mindestens 50 Prozent Symptomreduktion auf der HAMD-Skala) und blieben sie mindestens vier Wochen stabil, begann für sie die kontrollierte, drei Monate dauernde zweite Studienphase.

Alle übrigen wurden spätestens nach 52 Wochen in die zweite Phase überführt. Hier bekamen die Patienten im Crossover-Design für mehrere Wochen eine Scheinstimulation und eine aktive THS. Während der Scheinstimulation wurde der Strom abgestellt (JAMA Psychiatry. 2016;73(5):456-64).

In der bis zu einem Jahr dauernden Optimierungsphase sank der HAMD-Score im Schnitt um 6 Punkte auf einen Wert von 15,9 - ein signifikanter Unterschied. Zehn der Patienten (40 Prozent) hatten auf die THS angesprochen, bei ihnen war der Wert im Mittel auf 8,0 gesunken, die Hälfte von ihnen erreichte eine komplette Remission.

Zu Beginn der kontrollierten Studienphase blieben nur 16 Patienten übrig (neun Responder und sieben Nonresponder). Neun wollten an der zweiten Phase nicht teilnehmen oder waren psychisch sehr instabil. Bei allen Respondern musste die Scheinstimulation vorzeitig beendet werden, weil die Depressionen wieder zurückkehrten.

Im Schnitt erreichte der HAMD-Wert bei ihnen unter Scheinstimulation 23 Punkte, mit aktiver THS 9 Punkte. Unterschiede zeigten sich auch bei den Nonrespondern, diese waren jedoch weit geringer (23 versus 19 Punkte). Über alle Teilnehmer hinweg wurde mit aktiver THS eine signifikant bessere Symptomkontrolle erzielt als mit der Scheinstimulation (14 versus 23 Punkte).

Placeboeffekt wird ausgeschlossen

Bei einem Patienten kam es zu einer kleinen Einblutung in der Nähe der Elektroden - sie blieb aber ohne dauerhafte Folgen. Ein Patient entwickelte während der Op eine gravierende Übelkeit, sodass die Prozedur abgebrochen und zwei Wochen später wiederholt werden musste.

Vier Nonresponder begingen Suizidversuche, zwei starben nach dem Studienende durch Suizid und Sterbehilfe. Zwei Patienten entwickelten Manien, die sich durch eine Reduzierung der Spannung begrenzen ließen. Auch Schlaf- und Sehstörungen traten zeitweise unter aktiver Stimulation auf.

Aufgrund des randomisiert-kontrollierten Studiendesigns schließen die Forscher um Bergfeld einen Placeboeffekt der THS weitgehend aus. Da aber gut ein Drittel der Teilnehmer die Studie vorzeitig abbrach, ist eine Verzerrung der Ergebnisse nicht auszuschließen.

Wurden diese Abbrecher berücksichtigt, ergaben sich dennoch signifikante Unterschiede zwischen aktiver THS und Scheinbehandlung.

Das Team um Bergfeld vermutet, dass der Stimulationsort vielleicht besser gewählt war als in der Studie von Dougherty und Mitarbeitern. Auch könne die lange Optimierungsphase zum Erfolg beigetragen haben. Sie schlagen daher vor, die Einstellungen über mindestens sechs Monate hinweg zu justieren, bevor ein Therapieversagen angenommen wird.

Welche Form der THS bei welchen Patienten?

Ein Rätsel bleibt jedoch, weshalb die Depressionen bei einem Teil der Patienten unter der THS fast vollständig verschwanden, während die meisten kaum oder überhaupt nicht reagierten.

Hier müssen die Forscher wohl noch eine Weile tüfteln, bis sie geeignete Marker finden, die eine Abschätzung des Therapieerfolges dieser invasiven Behandlung erlauben. Gut möglich, dass auch der Stimulationsort individuell gewählt werden muss. Bisher gibt es aber kaum Anhaltspunkte, welche Depressiven von welcher Form der THS profitieren.