Ärzte Zeitung online, 12.06.2010

Embryonale Stammzellen: Turbolader für den Zell-Neustart

MÜNSTER (eb). Deutsche Wissenschaftler haben es geschafft, mit einem neuen Verfahren die Ausbeute an embryonalen Stammzellen, die durch Verjüngung etwa von Hautzellen entstehen, deutlich zu erhöhen. Damit wird die Herstellung patienteneigener embryonaler Stammzellen immer einfacher.

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Der Turbogang bei der Verjüngung von Zellen wird durch einen Eiweiß-Komplex (BAF-Chromatin-Remodeling-Komplex) eingelegt. Die Verjüngung von Zellen im Turbogang (unten) ergibt homogenere und kompaktere Zellkolonien, was die an den Faktor Oct4 gekoppelte Fluoreszenz (rechts) gut belegt. Auf den Fotos ist jeweils nur eine Kolonie zu sehen.
© MPI Münster / Nishant Singhal

Wissenschaftler können seit einiger Zeit normale Körperzellen mithilfe eingeschleuster Gene oder Proteinfaktoren in Alleskönner-Stammzellen verwandeln. Doch die Ausbeute der Verfahren ist bislang minimal: Nur etwa eine unter 10 000 Hautzellen wird dabei reprogrammiert, also verjüngt. Ein Team um Professor Hans R. Schöler vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster ist jetzt in Zellen von Mäusen auf eine molekulare Maschine gestoßen, die den ‚Reset'-Prozess effizienter macht. Sollten sich die jüngsten Ergebnisse auf die Situation bei Menschen übertragen lassen, wäre dies ein weiterer wichtiger Schritt auf dem Weg zu patienteneigenen Stammzellen.

Stammzellen nur mit Hilfe von vier Genen erzeugt

Vor wenigen Jahren ist japanischen Forscher um Professor Shinya Yamanaka als Ersten geglückt, was viele Experten zuvor für unmöglich hielten: Mithilfe gentechnischer Tricks gelang es ihnen, ausgereifte Hautzellen einer Maus so umzuprogrammieren, dass sie sich wie embryonale Stammzellen verhalten und wie diese jeden der mehr als 200 Zelltypen des Körpers bilden können. Diese Zellen wurden als induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) bezeichnet. Um sie zu erzeugen, waren weder Eizellen noch Embryonen nötig. Es genügte, vier Gene mit Hilfe von Retroviren als Gen-Taxis in die Zellen zu bringen: Oct4, Sox2, c-Myc und Klf4. Kurz darauf zeigte sich, dass die gleiche Methode auch bei menschlichen Hautzellen funktioniert.

Seither haben sich die Verfahren deutlich verbessert. Längst kommen Forscher zum Beispiel ohne heikle Gen-Taxis aus, was iPS-Zellen erheblich sicherer macht. Die vier Schlüsselfaktoren - also Oct4, Sox2, c-Myc und Klf4 - werden heute als Eiweißmoleküle zugeführt, nicht mehr ihre Gene.

Bis zur Zellernte vergehen bis zu vier Wochen

Aber die Prozedur ist nach wie vor mühsam. Nur bei einer von 10 000 Zellen gelingt im Schnitt die Verwandlung. Die wenigen gelungenen iPS-Zellen müssen aus dem Zellgemisch herausgefiltert werden. Bis die Forscher pluripotente Zellen ernten können, verstreichen insgesamt drei bis vier Wochen.

Dabei weiß man seit Längerem, dass es schneller geht. Etwa, indem man eine Körperzelle mit einer pluripotenten Zelle verschmilzt: Schon nach einem Tag sind die ersten Zellen reprogrammiert. Ähnlich effektiv ist auch der Zellkern-Transfer, dem das Klon-Schaf Dolly seine Existenz verdankte. Bei dem Verfahren wird der Kern einer Körperzelle in eine zuvor entkernte Eizelle verpflanzt. Rund die Hälfte der so behandelten Zellkerne ist damit nach drei bis vier Tagen reprogrammiert. Was dabei in den Zellen abläuft und den "Reset" beschleunigt, war bislang weitgehend unklar.

Irgendetwas, vermutete der Biologe Dr. Nishant Singhal aus Schölers Team, musste also im Innern von Ei- und pluripotenten Zellen enthalten sein, das den entscheidenden Unterschied macht - und die Zellkerne wie ein Turbolader auf die Position "Neustart" setzt.

Singhal und seine Kollegen entwickelten deshalb ein Verfahren, mit dem sie unter allen in pluripotenten Zellen enthaltenen Proteinen jene identifizieren können, die zur Verjüngung der Zellen beitragen und die Ausbeute an iPS-Zellen erhöhen. Dabei stießen sie auf ein Set von Proteinen, das bereits als Chromatin-Remodeling-Komplex bekannt war.

Zellen von Menschen und Mäusen enthalten Hunderte unterschiedliche Varianten von diesen Eiweiß-Komplexen. Sie alle sind molekulare Maschinen, die dazu dienen, je nach Bedarf bestimmte Abschnitte der Erbgut-DNA für Transkriptionsfaktoren zugänglich zu machen. Diese Gruppe von Eiweißmolekülen schalten einzelne Gene spezifisch an oder ab.

Ausbeute an Stammzellen ist viel höher als bisher

Tatsächlich ist das gezielte Verpacken oder Öffnen bestimmter DNA-Abschnitte ein wichtiger Mechanismus, um die ganz unterschiedlichen Funktionen der Körperzellen zu steuern und dafür zu sorgen, dass in jeder Zelle das passende DNA-Programm läuft.

Forscher um Schöler haben nun erstmals gezeigt, dass bei der Reprogrammierung der ‚BAF Chromatin-Remodeling-Komplex' von maßgeblicher Bedeutung ist. Einzelne Komponenten davon - vor allem die Proteine Brg1, Baf155 und Ini1 - erhöhen signifikant die Effizienz der Verwandlung von Körperzellen in Alleskönner-Stammzellen. Mit einer Rate von bis zu 4,5 Prozent liegt die Ausbeute deutlich höher als bisher. Das war jedoch erst der Anfang: Denn nun testen die Wissenschaftler aus Münster weitere Proteine, um den Prozess noch effizienter und schneller zu machen.

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