Heilen mit Stammzellen: Auf ein Neues

PRAG. 2003 war ein schlechtes Jahr für die Zelltherapeuten, zumindest für diejenigen, die glaubten, man könne mit noch unreifen fetalen dopaminergen Zellen ruiniertes Gewebe in der Substantia nigra von Parkinsonpatienten ersetzen.

Damals waren zwei placebokontrollierte Studien publiziert worden, in denen solche Therapien den meisten Patienten kaum nutzten, einigen aber deutlich schadeten: So induzierten die transplantierten Zellen bei manchen Patienten schwere Dyskinesien.

Das hatte man nicht unbedingt erwartet, denn in mehreren offenen Studien war es Forschern zuvor gelungen, die motorischen Symptome, gemessen mit der UPDRS-Skala, um bis zu 70 Prozent zu reduzieren, und einige Patienten konnten nach der Zelltransplantation sogar auf Medikamente ganz verzichten.

Inzwischen haben sich Wissenschaftler viele Gedanken gemacht, weshalb die Studien zu solch unterschiedlichen Ergebnissen gelangten. Ein Grund, so Professor Vania Broccoli vom San-Raffaele-Institut in Mailand, war wohl die geringe Anzahl der transplantierten fetalen Zellen in den beiden placebokontrollierten Studien.

Dort hatte man pro Patient etwa 7000 bis 40.000 Zellen übertragen, in den offenen Studien waren es 80.000 bis 130.000. Zudem waren die fetalen Zellen offenbar nicht besonders rein, sie enthielten nicht nur dopaminerge, sondern vermutlich auch serotonerge Zellen. Man nimmt inzwischen an, dass diese zu den Dyskinesien führten.

Nervenzellen direkt aus Bindegewebszellen erzeugt

Auf dem Kongress der European Neurological Society (ENS) in Prag stellte der italienische Forscher nun einen neuen Ansatz vor, mit denen sich einige der Probleme bei der Transplantation umgehen lassen.

So eröffnet die Methode, adulte Körperzellen zu reprogrammieren und in sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) umzuwandeln, ganz neue Perspektiven.

Es müssen nicht mehr ethisch und immunologisch problematische fetale oder embryonale Stammzellen verwendet werden, vielmehr lässt sich der Zellersatz aus körpereigenen Zellen gewinnen. Allerdings ist es nicht gerade einfach, solche iPS zu erzeugen, zu vermehren und in dopaminerge Zellen umzuwandeln, die sich sicher transplantieren lassen.

Tierversuche haben gezeigt, so Broccoli, dass iPS äußerst kanzerogen sein können. Gelingt die Umwandlung von iPS in dopaminerge Vorläuferzellen mithilfe eines Cocktails von Wachstumsfaktoren nicht vollständig, und werden bei einer Zelltransplantation nur wenige unveränderte iPS übertragen, kann das fatal sein.

Das Team um Broccoli hat nun versucht, das kritische iPS-Stadium zu umgehen. Mit einem Verfahren, das nur drei Transkriptionsfaktoren benötigt, ist es den Forschern gelungen, adulte Fibroblasten direkt in dopaminerge Nervenzellen umzuwandeln.

Diese induzierten dopaminergen Neurone (iDAN) verhielten sich bei einer Transplantation im Parkinson-Tiermodell dann auch tatsächlich wie normale dopaminerge Zellen: Sie integrierten sich ins Hirngewebe, produzierten dopaminerge Rezeptoren und reagierten auf einen Stimulus mit Dopaminagonisten.

Im Tierversuch waren iDAN-Zellen auch in der Lage, dopaminerge Zellen zu ersetzen, die durch ein Toxin abgetötet wurden. Dadurch konnten sie motorische Einschränkungen verhindern.

Therapie mit mesenchymalen Stammzellen bei MS

In anderen neurologischen Bereichen ist man zwar noch weit weg von solchen zielgerichteten Zelltherapien, setzt nichtsdestotrotz aber auf die heilende Wirkung von Stammzellen. Hier versuchen Forscher allerdings, eher unspezifische Effekte zu nutzen.

Offenbar werden Stammzellen und pluripotente Zellen geradezu von pathologischen Prozessen angezogen, hat Professor Gianvito Martino aus Mailand berichtet. Dabei scheinen sie nicht nur geschädigte Zellen zu ersetzen, sondern auch Wachstumsfaktoren sowie regulatorische und immunmodulierende Moleküle freizusetzen.

Genau dies will man sich nun bei MS-Patienten zunutze machen. So gelang es in Tierversuchen, mit mesenchymalen Stammzellen oder neuralen Vorläuferzellen beschädigte Nervenfasern zu remyelinisieren.

Derzeit laufen einige Phase-I-Studien, in denen mesenchymalen Stammzellen aus Knochenmark oder Fettgewebe von MS-Patienten gewonnen, in Kultur vermehrt und anschließend reinfundiert werden. Auf die Ergebnisse darf man gespannt sein.

Kleiner Erfolg bei Schlaganfall

Erste klinische Ergebnisse konnte Professor Keith Muir von der Universität in Glasgow auf dem Kongress bereits bei einer anderen Indikation vorstellen: Stammzellen scheinen bei Schlaganfallpatienten den Schaden etwas zu mildern und den Grad der Behinderung zu senken.

Doch auch hier ist es ganz entscheidend, welche Stammzellen wo und wie verabreicht werden. So gab es bisher schon mehrere klinische Studien, in denen infundierte Stammzellen verabreicht wurden, meist mit geringem oder unklarem Erfolg.

Das Team um Muir setzt in der noch laufenden Pilotstudie PISCES* auf eine immortalisierte neuronale Stammzelllinie, die ursprünglich aus menschlichen Feten gewonnen wurde. Damit ließ sich in Tierversuchen besonders viel Gewebe um die Infarktläsion retten.

Allerdings werden hier die Stammzellen ins Putamen injiziert, eine etwas aufwändige Prozedur. Teilnehmer sind Männer mit ischämischen Infarkten, die Basalganglien oder subkortikale Bereiche betreffen. Alle haben motorische Defizite und Behinderungen.

Sie erhalten unterschiedliche Dosierungen der neuronalen Stammzellen. Sechs Patienten, deren Schlaganfall sechs Monate bis fünf Jahre zurücklag, wurden inzwischen behandelt.

Gemessen mit der Skala NIHSS ließ sich bei fast allen sechs Patienten ein Rückgang der Behinderungen bereits einen Monat nach der Therapie feststellen, und zwar im Bereich von ein bis drei NIHSS-Punkten.

Als klinisch signifikant gelten vier Punkte. Weitere sechs Patienten sollen an der Studie teilnehmen und bis zu zehn Jahre nach dem Eingriff untersucht werden. Man darf auch hier gespannt sein, ob es klinisch relevante Langzeitresultate gibt.

Selbst wenn der eine oder andere Ansatz sehr vielversprechend scheint, so warnten die Zellforscher und Neurologen auf dem ENS-Kongress doch eindringlich vor überzogenen Erwartungen.

"Je nachdem welche Zellen man injiziert und wie man injiziert, kann man sehr schwere Nebenwirkungen bekommen", sagte Martino. Die Therapien sind noch weit weg von einer Routineanwendung, das solle man Patienten klar machen, die gezielt nach diesen Behandlungen fragen.

*PISCES: Pilot Investigation of Stem Cells in Stroke