Ärzte Zeitung, 25.02.2009

Antikörper läuten Wandel in der MS-Therapie ein

Für MS-Patienten ist das eine gute Nachricht: In kaum einem anderen neurologischen Bereich verändert sich die Therapie derart rasch, für keine andere neurologische Krankheit werden derzeit mehr Medikamente klinisch geprüft und bald marktreif sein wie für MS, hieß es beim Neuro Update in Wiesbaden.

Von Thomas Müller

Junge Frau im Rollstuhl. MS-Patienten dürfen bald mit noch wirksameren Therapien rechnen.

Foto: Franz Pflügl@www.fotolia.de

Möglicherweise dauert es nicht mehr lange, bis diese neuen Arzneien den Therapiestandard mit Interferonen und Glatirameracetat ablösen, prognostiziert Privatdozent Volker Limmroth vom Kölner Klinikum. Der Neurologe nannte beim Fortbildungsseminar Neuro Update in Wiesbaden mehrere Substanzen, die die MS-Therapie bald verändern könnten:

  • Natalizumab (Tysabri®) ist der einzige monoklonale Antikörper, der bereits zur MS-Therapie zugelassen ist. Er richtet sich gegen Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche von Lymphozyten und Endothelzellen. Die Blockade dieser VLA-4-Rezeptoren hindert Lymphozyten daran, die Blut-Hirnschranke zu überwinden und ins Gehirn zu wandern - dies wird als der wesentliche Wirkmechanismus betrachtet, darüber hinaus werden noch weitere Mechanismen diskutiert.

In einer Zulassungsstudie war die Erkrankung nach den EDSS-Kriterien mit Natalizumabtherapie nur bei 13 Prozent der Patienten innerhalb von drei Jahren vorangeschritten. Die Substanz wird bislang bei Patienten angewandt, die trotz Standardtherapie mit Interferonen oder Glatirameracetat noch Schübe haben. Dass Natalizumab auch bei solchen Therapieversagern gut wirkt, zeigt jetzt eine aktuelle Studie mit 60 Patienten, die trotz Interferontherapie im Schnitt noch 2,1 Schübe pro Jahr hatten. In den ersten zwölf Monaten nach Umstellung auf den Antikörper hatte sich die Schubrate um etwa 90 Prozent auf 0,2 Schübe pro Jahr reduziert. Die Zahl neuer Gadolinium-anreichernder Läsionen sank um 94 Prozent von 3,4 auf 0,1. Der Antikörper wirkt daher als Second-Line-Therapie ähnlich gut wie zur First-Line-Behandlung, so Limmroth. Als mögliches Problem wird eine letale progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) diskutiert. Das Risiko, daran zu erkranken, sei nach den bisherigen Daten aber deutlich geringer als zunächst vermutet und liege eher im Bereich von 1 zu 10 000 als bei 1 zu 1000.

  • Rituximab (MabThera®) zeigt erstaunlicherweise ebenfalls eine gute Wirksamkeit bei MS. Erstaunlich ist dies deshalb, weil Rituximab sich gegen CD20-Antigene richtet und damit gegen B-Zellen. Vor allem der frühe MS-Verlauf wurde bislang immer mit einer Fehlfunktion von T-Zellen in Verbindung gebracht. Das Medikament, das primär bei B-Zell-Lymphomen verwendet wird, führte in einer Phase-II-Studie jedoch zu einer Reduktion der jährlichen Schubrate um knapp 60 Prozent und einer Verringerung neuer Gadolinium-positiver Läsionen um 90 Prozent. Dazu musste es nur zweimal pro Jahr infundiert werden. Offenbar, so Limmroth, sind die B-Lymphozyten zu Beginn der MS wichtiger als bislang angenommen. Der besondere Charme des Antikörpers: Es sind nur zwei Infusionen pro Jahr nötig, die Therapiekosten betragen mit etwa 5000 Euro pro Jahr etwa ein Viertel der Kosten einer Interferontherapie. Allerdings, so Limmroth, habe Rituximab potenziell mehr unerwünschte Wirkungen als Natalizumab.
  • Alemtuzumab (MabCampath®) führt zu einem massiven Eingriff in das Immunsystem. Der Antikörper richtet sich gegen den Rezeptor CD52 und reduziert auf diese Weise zwar primär T-Zellen, aber auch B-Zellen, Monozyten und Eosinophile. Er wurde ursprünglich zur Therapie gegen chronische lymphatische Leukämie (CLL) entwickelt. In der kürzlich publizierten Studie CAMMS 223* sei der Antikörper in allen klinischen Parametern einer Therapie mit Interferon beta-1a überlegen gewesen, so Limmroth. Nach drei Jahren waren mehr Patienten schubfrei (80 versus 52 Prozent) und progressionsfrei (91 versus 74 Prozent). Bei einigen Patienten hatte sich der EDSS-Wert sogar verbessert. "So etwas hatten wir in der MS-Therapie bisher noch nicht beobachtet", sagte Limmroth. Allerdings: Der massive immunologische Eingriff ist nicht unproblematisch - 6 von 110 Patienten mit Alemtuzumab entwickelten eine idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) als schwere unerwünschte Wirkung, zwei starben.

Während der Infusionen müssen die Patienten zudem 10 bis 14 Tage stationär zur Prophylaxe von Infekten antibakteriell und antiviral behandelt werden. Eine einfache Anwendung in der Praxis wie mit Natalizumab sei daher schwer vorstellbar, so Limmroth. Die Studie zeige jedoch, welches therapeutische Potenzial in der Antikörpertherapie stecke. Kleinere Studien deuteten an, dass vielleicht schon eine viel niedrigere Dosis reicht - mit weniger unerwünschten Effekten.

  • Fingolimod: Mit dieser Substanz könnte sich schon bald die erste potente orale MS-Therapie gegen T-Lymphozyten etablieren. Fingolimod bindet an den Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1 von Lymphozyten und hindert sie damit am Austritt aus den Lymphknoten. In einer soeben publizierten Studie mit über 280 Patienten waren nach zwei Jahren noch drei Viertel der MS-Patienten schubfrei, 91 Prozent, die das Medikament durchgehend erhalten hatten, wiesen keine neuen Gadolinium-positiven Läsionen auf. Die Substanz ist offenbar auch einer Interferontherapie überlegen: In einer einjährigen Studie sank damit die Schubrate um 52 Prozent, mit Interferon beta-1a um 38 Prozent. Doch auch das orale Therapeutikum hat seine Tücken. In einer der beiden Studien starben zwei Patienten an einer schweren Herpes-Infektion.
  • Fumarsäure: Kaum Probleme mit unerwünschten Wirkungen gibt es dagegen mit dieser Substanz, einem Bestandteil des Zitrat-Zyklus. Allenfalls treten in höherer Dosierung Flush und Durchfall auf. Fumarsäure kann ebenfalls oral verabreicht werden, ist wohl aber deutlich weniger potent als die genannten Antikörper oder Fingolimod.

In einer sechs Monate dauernden Phase-II-Studie bei 257 MS-Patienten ließ sich mit der höchsten Dosis (3 x 240 mg/d) aber immerhin die Zahl neuer Gadolinium-positiver Läsionen um 69 Prozent reduzieren - verglichen mit Placebo. Vermutet wird ein antientzündlicher und neuroprotektiver Effekt. Eine Phase-III-Studie hat bereits begonnen. Fumarsäure könnte sich als unkomplizierte und gut verträgliche orale Therapie bei beginnender MS erweisen, so Limmroth.

  • Antisense-RNA ermöglicht einen völlig neuen Therapie-Ansatz. In einer Phase-II-Studie wurde 80 Patienten ein spezielles RNA-Fragment verabreicht, das die Synthese des VLA-4-Rezeptors blockiert, also desjenigen Rezeptors, gegen den sich Natalizumab richtet. Nach zwölf Wochen Therapie war die Zahl neuer Gadolinium-positiver Herde um 55 Prozent geringer als mit Placebo.

*CAMMS: Campath-1H in Multiple Sclerosis

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