Ärzte Zeitung, 12.04.2005

"Coxibe sind keine Wundermittel, aber sie haben ihren Platz"

Selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer sind - sachgerecht angewendet - für Schmerzpatienten oft besser als die traditionellen NSAR

FDA und EMEA haben in der vergangenen Woche das Unternehmen Pfizer aufgefordert, das Präparat Bextra® vom Markt zu nehmen. Alle - die traditionellen (NSAR) und die selektiven (Coxibe) Hemmer der Prostaglandinsynthese sollen in Zukunft einen Warnhinweis erhalten, der Ärzte und Patienten auf das Risiko von Blutdruckerhöhung, Infarkten und Schlaganfällen bei der Langzeitanwendung hinweist. Wie soll sich der Arzt verhalten? Kann er Coxibe noch anwenden, oder soll er sie bei bestimmten Patienten sogar vorziehen? Nach Ansicht des Pharmakologen Professor Kay Brune aus Erlangen verdienen die Coxibe eine differenzierte Betrachtung. Denn sie seien wirksame Medikamente, die durchaus ihren Platz hätten. Auf Nachfrage der "Ärzte Zeitung" hebt Brune in einem Beitrag positive Besonderheiten der Coxibe hervor, und er verweist auf einige neue Aspekte, die bisher beim Thema Cyclooxygenase-Hemmung so noch nicht im deutschsprachigen Raum diskutiert worden sind.

Von Kay Brune

Professor Kay Brune: Auch die traditionellen NSAR sind nicht unproblematisch. Das ging in der Diskussion oft unter. - Brune ist Direktor der Abteilung für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie an der Universität Erlangen-Nürnberg. Foto: jr

Die Diskussion über die sogenannten Coxibe ist durch ein emotionales Auf und Ab gekennzeichnet. Nach Jahren euphorischer Vermarktung, begeisterter Patientenberichte und (überwiegend) wohlwollender Kommentare aus der Ärzteschaft schlug die Stimmung um, und aus dem bis dahin gepriesenen Rofecoxib (Vioxx®) wurde ein gefährlicher "Killer". Kaum vom Markt, wurde bei der FDA die Wiedereinführung von Rofecoxib diskutiert.

Die Ursache all dieser Turbulenzen waren unter anderen die Ergebnisse der sogenannten APPROVE-Studie. Sie zeigte, daß die Langzeitanwendung von Rofecoxib bei Patienten mit gelegentlicher Polyposis coli zwar zu einer Verminderung des Wiederauftretens von Polyposis führte, aber nach eineinhalb Jahren scheinbar risikofreier Verträglichkeit zu einer deutlich vermehrten Inzidenz von Herzinfarkten führte.

Dieses wohl für viele überraschende Ergebnis bestätigte das, was die experimentelle (Tier-) Pharmakologie als möglich vorausgesehen hatte. Die Marktrücknahme dieses Wirkstoffes schuf aber keine Sicherheit, denn wiederum - wie erwartet - führte die Anwendung von anderen Vertretern der Klasse der Coxibe (Valdecoxib, Parecoxib) bei Hochrisikopatienten postoperativ nach koronar-chirurgischen Eingriffen kurzfristig zu einer eindeutigen Erhöhung des Infarkt- und Schlaganfallrisikos.

Auch nicht-selektive NSAR sind für das Herz nicht ungefährlich

Einige Pharmakopolitiker und Arzneimittelkritiker schlugen daher vor, die gesamte Gruppe sofort und definitiv vom Markt zu nehmen. Sie spekulierten, daß die Verwendung dieser Wirkstoffe zu Tausenden von Toten geführt habe, die Volksgesundheit akut bedroht sei und daß die guten alten, bewährten NSAR nicht nur billiger, sondern auch besser seien.

Die Diskussion wurde erst sachlicher, als kurz vor Weihnachten 2004 weitere Studien zeigten, daß auch die langfristige Anwendung nicht-selektiver, bis dahin als besonders herzverträglich angesehener Wirkstoffe (NSAR), wie Naproxen, zu einer Erhöhung der Inzidenz von Herzinfarkten beitragen kann.

Diese Studienergebnisse und die allgemeine Verunsicherung zwangen die Aufsichtsbehörden zum Handeln. Sowohl die FDA als auch die EMEA beschlossen, einige Coxibe auf dem Markt zu belassen. Allerdings wurden die Warnhinweise verschärft und die Kontraindikationen präzisiert - aus guten Gründen. In Anbetracht der Datenlage sind ähnliche Maßnahmen auch für die traditionellen NSAR geboten (Doc. Ref. EMEA/121637/ 2005).

Ohne Zweifel sind Coxibe wirksame Medikamente, die durchaus ihren Platz haben. Andererseits handelt es sich nicht um Wundermittel, die nur Gutes tun.

Nach wie vor können viele Patienten von Coxiben profitieren

Bei der heutigen Diskussion werden die nach wie vor bestehenden Vorteile der Coxibe häufig vergessen:

Es besteht kein Zweifel, daß sie deutlich weniger gefährlich für den Magen-Darm-Trakt sind und deutlich seltener - wenn überhaupt - zu pseudoallergischen Reaktionen (Asthma, Schock) führen. Für alle Patienten, die an Blutgerinnungsstörungen leiden oder aus ärztlicher Indikation antikoaguliert werden müssen, sind Coxibe die bessere, häufig sogar die einzig sinnvolle Option bei entzündlichen Schmerzen.

Coxibe sind nicht so gut, wie von den Herstellern erhofft, aber auch nicht schlechter als traditionelle, nicht-selektive Cyclooxygenase-Hemmer: Coxibe hemmen die Nierenfunktion, sie führen zu Wasser- und Elektrolytretention, sie können den Blutdruck steigern und die Einstellung bei einer Hypertonie erschweren.

Alle diese Effekte sind, wie bei den traditionellen Cyclooxygenase-Hemmern auch, abhängig von der Wirksamkeit des Wirkstoffes und seiner Präsenz im Organismus, das heißt seinen pharmakologischen Eigenschaften. So war Rofecoxib deutlich analgetisch wirksamer (in der Standarddosierung) als Celecoxib, es führte in dieser Dosierung aber auch häufiger zu Ödemen und Blutdruckanstieg.

Daneben gibt es auch bei diesen Wirkstoffen substanzspezifische Besonderheiten: Die Sulfonamide, besonders Valdecoxib, gehen häufiger mit kutan-allergischen Reaktionen (Lyell-, Stevens-Johnson-Syndrom) einher als Rofecoxib (Metylsulfon).

Die Wirkung Etoricoxibs auf die Nierenfunktion und den Blutdruck ist nachhaltiger als die der anderen Coxibe. Dementsprechend wurde Valdecoxib soeben vom Markt genommen. Etoricoxib ist nach Infarkten und bei ungenügender Blutdruckbehandlung kontraindiziert.

Störung im Gerinnungsprozeß als Ursache für Infarktrisiko?

Die Bedeutung der unerwünschten kardiovaskulären Effekte steht heute im Vordergrund der Diskussion. Klinische Studien zeigen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für alle untersuchten Hemmer der Cyclooxygenase.

Coxibe sind, wie zwei Studien zeigen, zur postoperativen Schmerzbehandlung nach koronar-chirurgischen Eingriffen nicht geeignet. Die Störung der Balance zwischen den proaggregatorischen Thromboxanen und den antiaggregatorischen Prostazyklinen könnte die Ursache für die erhöhte Inzidenz von Infarkten und Schlaganfällen sein.

Zu denken gibt allerdings, daß alle Patienten routinemäßig Acetylsalicylsäure erhielten und damit de facto keine selektive Hemmung vorlag. Deshalb sollten bei Risikopatienten alle Cyclooxygenase-Hemmer postoperativ kontraindiziert sein!

Bei der langfristigen Anwendung bei Patienten mit normalen oder für ältere Menschen üblichen kardiovaskulären Risiken scheinen alle - die selektiven und die nicht-selektiven Cyclooxygenase-Hemmer - zum gleichen Ergebnis zu führen: Sie begünstigen das Auftreten einer Atherosklerose, erhöhen die Inzidenz von Infarkten und Schlaganfällen. Was die Ursache ist, bleibt spekulativ.

FDA plädiert für Warnhinweise auch für traditionelle NSAR

Auffällig ist, daß unter atherosklerotischen Plaques viele Zellen der Gefäßwand Cyclooxygenase-2 exprimieren. Wird diese Cyclooxygenase - selektiv oder nicht-selektiv - gehemmt, vermindert sich die Bildung des antithrombotischen/antiatherosklerotischen Prostazyklins und Thrombomodulins in der Gefäßwand.

Die traditionellen Cyclooxygenase-Hemmer sind seit Jahrzehnten dafür bekannt, daß sie den diastolischen und systolischen Blutdruck erhöhen. Das Gleiche gilt für die Coxibe. Blutdruckerhöhung begünstigt ebenfalls das Auftreten von Infarkten und Schlaganfällen. Hier gibt es also keine gesicherten Vorteile für die NSAR. Das hat auch die FDA erkannt, und sie verlangt entsprechende Warnhinweise auch für traditionelle NSAR.

Diese Ansicht wird durch eine Reihe, aus Anlaß des FDA-Hearings vorgetragener, noch nicht umfassend publizierter Befunde, unterstützt. David Graham, einer der Initiatoren der kritischen Neubewertung der Coxibe und Mitarbeiter der FDA, berichtete, daß in einer großen Beobachtungsstudie alle Cyclooxygenase-Hemmer, besonders aber Indometacin und Meloxicam, bei Langzeitanwendung mit einer erhöhten Inzidenz von Herzinfarkten belastet waren.

Schließlich sollte nicht vergessen werden, daß bei gleichzeitiger Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure zur Sekundärprävention von Infarkten Cyclooxygenase-2-Hemmer einen Vorteil zeigen: Sie verhindern die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure in Blutplättchen im Gegensatz zu Ibuprofen nicht! Darum sollte Ibuprofen nicht mit Acetylsalicylsäure kombiniert werden!

Zusammenfassung

Beim Versuch einer sachlichen Bewertung der Vor- und Nachteile der Coxibe entsteht der Eindruck, daß Substanzen dieser Wirkstoffklasse bei zahlreichen Schmerzzuständen für viele (aber natürlich nicht für alle) Patienten von Vorteil sein können:

  • Wenn ein gastrointestinales Risiko vorliegt, wenn Blutgerinnungsstörungen vorhanden sind und wenn pseudoallergische Reaktionen auf traditionelle NSAR bekannt sind, sollten Coxibe den NSAR vorgezogen werden - besonders, wenn kein kardiovaskuläres Risiko evident ist.
  • Auf der anderen Seite kann traditionellen NSAR bei niedrigem gastrointestinalem Risiko bei gelegentlichen Schmerzen der Vorzug gegeben werden, gegebenenfalls in Kombination mit Protonenpumpenhemmern. (Letztere schützen nicht vor Ulzerationen im unteren Gastrointestinaltrakt!) Andere Magen-Darm-Schutz- Präparate sind entweder unwirksam (H2-Blocker) oder mit erheblichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Misoprostol) belastet.
  • Schließlich steht die Forschung in der Pflicht: Sie muß die Mechanismen der erhöhten kardiovaskulären Risiken nach selektiven und nicht-selektiven Cyclooxygenase-Hemmern definieren.

Da die nicht-selektiven NSAR nie über Jahre im kontinuierlichen Gebrauch getestet wurden (Ausnahme: Naproxen), ist das Ausmaß des Risikos bei Langzeitanwendung unklar. Die Forschung muß darüber hinaus objektive Kriterien für Risikopatienten aufstellen, damit der praktische Arzt nicht mit Ratschlägen wie "besonders vorsichtig verwenden", "nur unter Abwägung von Vor- und Nachteilen"... usw. in der Verantwortung alleine gelassen wird.

Kein rationaler Ausweg ist die Anwendung von Opiaten und Opioiden bei muskulo-skelettalen, entzündlichen Schmerzen, wie es zur Zeit häufig geschieht: Ihre Wirkung ist oft schlecht, sie werden vom Patienten als unangenehm empfunden und führen auch transkutan zu zahlreichen unerwünschten Wirkungen bis hin zu Abhängigkeit und Sucht. (Kay Brune)

Professor Kay Brune ist Direktor des Instituts für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Welche Coxibe sind erhältlich?

Aus der Substanzklasse der selektiven Cox-2-Hemmer stehen derzeit zwei Präparate in Deutschland zur Verfügung:

  • Celecoxib (Celebrex®) vom Unternehmen Pfizer
  • Etoricoxib (Arcoxia®) vom Unternehmen MSD

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