"Coxibe sind keine Wundermittel, aber sie haben ihren Platz"

Die Diskussion über die sogenannten Coxibe ist durch ein emotionales Auf und Ab gekennzeichnet. Nach Jahren euphorischer Vermarktung, begeisterter Patientenberichte und (überwiegend) wohlwollender Kommentare aus der Ärzteschaft schlug die Stimmung um, und aus dem bis dahin gepriesenen Rofecoxib (Vioxx®) wurde ein gefährlicher "Killer". Kaum vom Markt, wurde bei der FDA die Wiedereinführung von Rofecoxib diskutiert.

Die Ursache all dieser Turbulenzen waren unter anderen die Ergebnisse der sogenannten APPROVE-Studie. Sie zeigte, daß die Langzeitanwendung von Rofecoxib bei Patienten mit gelegentlicher Polyposis coli zwar zu einer Verminderung des Wiederauftretens von Polyposis führte, aber nach eineinhalb Jahren scheinbar risikofreier Verträglichkeit zu einer deutlich vermehrten Inzidenz von Herzinfarkten führte.

Dieses wohl für viele überraschende Ergebnis bestätigte das, was die experimentelle (Tier-) Pharmakologie als möglich vorausgesehen hatte. Die Marktrücknahme dieses Wirkstoffes schuf aber keine Sicherheit, denn wiederum - wie erwartet - führte die Anwendung von anderen Vertretern der Klasse der Coxibe (Valdecoxib, Parecoxib) bei Hochrisikopatienten postoperativ nach koronar-chirurgischen Eingriffen kurzfristig zu einer eindeutigen Erhöhung des Infarkt- und Schlaganfallrisikos.

Auch nicht-selektive NSAR sind für das Herz nicht ungefährlich

Einige Pharmakopolitiker und Arzneimittelkritiker schlugen daher vor, die gesamte Gruppe sofort und definitiv vom Markt zu nehmen. Sie spekulierten, daß die Verwendung dieser Wirkstoffe zu Tausenden von Toten geführt habe, die Volksgesundheit akut bedroht sei und daß die guten alten, bewährten NSAR nicht nur billiger, sondern auch besser seien.

Die Diskussion wurde erst sachlicher, als kurz vor Weihnachten 2004 weitere Studien zeigten, daß auch die langfristige Anwendung nicht-selektiver, bis dahin als besonders herzverträglich angesehener Wirkstoffe (NSAR), wie Naproxen, zu einer Erhöhung der Inzidenz von Herzinfarkten beitragen kann.

Diese Studienergebnisse und die allgemeine Verunsicherung zwangen die Aufsichtsbehörden zum Handeln. Sowohl die FDA als auch die EMEA beschlossen, einige Coxibe auf dem Markt zu belassen. Allerdings wurden die Warnhinweise verschärft und die Kontraindikationen präzisiert - aus guten Gründen. In Anbetracht der Datenlage sind ähnliche Maßnahmen auch für die traditionellen NSAR geboten (Doc. Ref. EMEA/121637/ 2005).

Ohne Zweifel sind Coxibe wirksame Medikamente, die durchaus ihren Platz haben. Andererseits handelt es sich nicht um Wundermittel, die nur Gutes tun.

Nach wie vor können viele Patienten von Coxiben profitieren

Bei der heutigen Diskussion werden die nach wie vor bestehenden Vorteile der Coxibe häufig vergessen:

Es besteht kein Zweifel, daß sie deutlich weniger gefährlich für den Magen-Darm-Trakt sind und deutlich seltener - wenn überhaupt - zu pseudoallergischen Reaktionen (Asthma, Schock) führen. Für alle Patienten, die an Blutgerinnungsstörungen leiden oder aus ärztlicher Indikation antikoaguliert werden müssen, sind Coxibe die bessere, häufig sogar die einzig sinnvolle Option bei entzündlichen Schmerzen.

Coxibe sind nicht so gut, wie von den Herstellern erhofft, aber auch nicht schlechter als traditionelle, nicht-selektive Cyclooxygenase-Hemmer: Coxibe hemmen die Nierenfunktion, sie führen zu Wasser- und Elektrolytretention, sie können den Blutdruck steigern und die Einstellung bei einer Hypertonie erschweren.

Alle diese Effekte sind, wie bei den traditionellen Cyclooxygenase-Hemmern auch, abhängig von der Wirksamkeit des Wirkstoffes und seiner Präsenz im Organismus, das heißt seinen pharmakologischen Eigenschaften. So war Rofecoxib deutlich analgetisch wirksamer (in der Standarddosierung) als Celecoxib, es führte in dieser Dosierung aber auch häufiger zu Ödemen und Blutdruckanstieg.

Daneben gibt es auch bei diesen Wirkstoffen substanzspezifische Besonderheiten: Die Sulfonamide, besonders Valdecoxib, gehen häufiger mit kutan-allergischen Reaktionen (Lyell-, Stevens-Johnson-Syndrom) einher als Rofecoxib (Metylsulfon).

Die Wirkung Etoricoxibs auf die Nierenfunktion und den Blutdruck ist nachhaltiger als die der anderen Coxibe. Dementsprechend wurde Valdecoxib soeben vom Markt genommen. Etoricoxib ist nach Infarkten und bei ungenügender Blutdruckbehandlung kontraindiziert.

Störung im Gerinnungsprozeß als Ursache für Infarktrisiko?

Die Bedeutung der unerwünschten kardiovaskulären Effekte steht heute im Vordergrund der Diskussion. Klinische Studien zeigen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für alle untersuchten Hemmer der Cyclooxygenase.

Coxibe sind, wie zwei Studien zeigen, zur postoperativen Schmerzbehandlung nach koronar-chirurgischen Eingriffen nicht geeignet. Die Störung der Balance zwischen den proaggregatorischen Thromboxanen und den antiaggregatorischen Prostazyklinen könnte die Ursache für die erhöhte Inzidenz von Infarkten und Schlaganfällen sein.

Zu denken gibt allerdings, daß alle Patienten routinemäßig Acetylsalicylsäure erhielten und damit de facto keine selektive Hemmung vorlag. Deshalb sollten bei Risikopatienten alle Cyclooxygenase-Hemmer postoperativ kontraindiziert sein!

Bei der langfristigen Anwendung bei Patienten mit normalen oder für ältere Menschen üblichen kardiovaskulären Risiken scheinen alle - die selektiven und die nicht-selektiven Cyclooxygenase-Hemmer - zum gleichen Ergebnis zu führen: Sie begünstigen das Auftreten einer Atherosklerose, erhöhen die Inzidenz von Infarkten und Schlaganfällen. Was die Ursache ist, bleibt spekulativ.

FDA plädiert für Warnhinweise auch für traditionelle NSAR

Auffällig ist, daß unter atherosklerotischen Plaques viele Zellen der Gefäßwand Cyclooxygenase-2 exprimieren. Wird diese Cyclooxygenase - selektiv oder nicht-selektiv - gehemmt, vermindert sich die Bildung des antithrombotischen/antiatherosklerotischen Prostazyklins und Thrombomodulins in der Gefäßwand.

Die traditionellen Cyclooxygenase-Hemmer sind seit Jahrzehnten dafür bekannt, daß sie den diastolischen und systolischen Blutdruck erhöhen. Das Gleiche gilt für die Coxibe. Blutdruckerhöhung begünstigt ebenfalls das Auftreten von Infarkten und Schlaganfällen. Hier gibt es also keine gesicherten Vorteile für die NSAR. Das hat auch die FDA erkannt, und sie verlangt entsprechende Warnhinweise auch für traditionelle NSAR.

Diese Ansicht wird durch eine Reihe, aus Anlaß des FDA-Hearings vorgetragener, noch nicht umfassend publizierter Befunde, unterstützt. David Graham, einer der Initiatoren der kritischen Neubewertung der Coxibe und Mitarbeiter der FDA, berichtete, daß in einer großen Beobachtungsstudie alle Cyclooxygenase-Hemmer, besonders aber Indometacin und Meloxicam, bei Langzeitanwendung mit einer erhöhten Inzidenz von Herzinfarkten belastet waren.

Schließlich sollte nicht vergessen werden, daß bei gleichzeitiger Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure zur Sekundärprävention von Infarkten Cyclooxygenase-2-Hemmer einen Vorteil zeigen: Sie verhindern die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure in Blutplättchen im Gegensatz zu Ibuprofen nicht! Darum sollte Ibuprofen nicht mit Acetylsalicylsäure kombiniert werden!