Ärzte Zeitung online, 08.04.2013

Nephrologie

Nierenschutz durch Fibrosehemmung?

Medikamente, die den fibrotischen Umbau der Nieren hemmen, sind in Modellen eindrucksvoll erfolgreich. Doch der Sprung in die Klinik schlägt oft fehl.

Von Philipp Grätzel von Grätz

Zu fibrotischen Veränderungen der Niere kommt es unter anderem bei der Glomerulonephritis, der interstitiellen Nephritis und der diabetischen Nephropathie. Ein zentraler Mechanismus ist die über Botenstoffe der Myofibroblasten wie TGF beta vermittelte tubulointerstitielle Fibrose.

"Sie ist im Prinzip ein gut geeignetes Therapieziel, weil sie die gemeinsame Endstrecke vieler Erkrankungen darstellt", sagte Professor Frank Strutz von der Deutschen Klinik für Diagnostik in Wiesbaden.

Die Realität ist allerdings, dass auf dieser Endstrecke bereits viel probiert wurde, ohne dass ein großer Durchbruch erreicht worden wäre. So habe es das Bone Morphogenetic Protein 7 (BMP-7) trotz anfangs großer Euphorie bisher nicht in den klinischen Alltag geschafft.

BMP-7 antagonisiert TNF beta und hat in Krankheitsmodellen durchschlagende Wirkung. Gescheitert ist der klinische Einsatz bisher an Problemen mit der subkutanen Applikation.

Möglicherweise funktioniert eine "indirekte" BMP-7-Therapie besser. Der Alk-3-Blocker THR123 repliziert BMP-7-Effekte und hat präklinisch überzeugt. "Klinische Daten dazu gibt es noch keine, aber der Ausblick ist sehr vielversprechend", so Strutz.

Zwei andere Wirkstoffe sind die Zulassungsleiter schon etwas weiter nach oben geklettert, ohne freilich die letzte Sprosse zu erreichen. Bardoxolon hat in hochrangig publizierten Phase-2-Studien das Fortschreiten der diabetischen Niereninsuffizienz verzögert.

Die große Phase 3-Studie BEACON, an der auch deutsche Zentren beteiligt waren, wurde dann aber Ende 2012 wegen zu hoher Toxizität abgebrochen. Ähnlich erging es dem Endothelinantagonisten Avosentan, ein weiterer Hoffnungsträger bei diabetischer Nephropathie.

Nierenschutz im Interstitium?

Hier kam es in zwei Studien zu einer erhöhten Inzidenz von Herzinsuffizienz. Immerhin: Der Wirkstoff wird in niedriger Dosis weiterhin evaluiert.

Schon zugelassen, allerdings nur für idiopathische Lungenfibrose, ist Pirfenidon, ein Hemmstoff von TGF-beta. Er bremst die Ablagerung extrazellulärer Matrix und die Proliferation von Fibroblasten.

Erste renale Daten deuten darauf hin, dass die Substanz eine weitere Abnahme der GFR bei diabetischer Nephropathie bremsen kann. Eine größere Studie läuft. Auch Pirfenidon sei aber leider nicht optimal verträglich, so Strutz.

Einen Wirkstoff gibt es, der ein völlig anderes Wirkprinzip verfolgt. Das in Teilen Asiens schon länger verfügbare AST-120 ist ein Adsorbens - im Darm, nicht in der Niere.

Es verhindert die Resorption von Nephrotoxinen. In gematchten Beobachtungsstudien bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz wurde die Zeit bis zur Dialyse durch AST-120 hoch signifikant länger.

In Südkorea läuft die K-STAR-Studie, die diesen Befund prospektiv evaluiert. Vielleicht liegt die Lösung des Nephrofibroseproblems ja im Verdauungstrakt.

[09.04.2013, 09:14:05]
Dr. Holger Scheibner 
AST-120 in Europa und USA leider neutral
Der Ansatz die Aufnahme urämischer Toxine aus dem Darm zu reduzieren, ist sehr interessant und scheint bei Asiaten zu funktionieren.

Ende 2012 wurden aber Daten der EPPIC-Studie veröffentlicht, wonach bei Europäern und US-Amerikanern leider für den primären Endpunkt keine statistisch signifikanten Unterschiede erreicht wurden.

http://www.mt-pharma.co.jp/e/release/nr/2012/pdf/eMTPC121010_K.pdf
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ASN/35737

Wir beschäftigen uns selbst mit alternativen Ansätzen zur Modulation der Darm-Nieren-Achse. In westlichen Ländern scheitern Konzepte mit Adsorbentien bzw. Prä-/Probiotika vermutlich an mangelnder Therapietreue (AST-120 30 Kapsel a 3x10 pro Tag). Ein Konzept, das wir gerade prüfen, ist daher die Entwicklung eines Impfstoffs gegen Tryptophan-Indole-Lyase, Tnase, EC 4.1.99.1, ein bakterielles Enzym ohne Äquivalent in eukariontischen Zellen, um so bereits die Produktion des Indoxyl-Sulphate-Vorläufers Indol und die dafür verantwortlichen Mikroorganismen im Mikrobiom des Darmes zu reduzieren.
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