Ärzte Zeitung, 02.09.2016

Fokal-segmentale Glomerulosklerose

Ursachen entdeckt

TÜBINGEN. Die fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist eine schwerwiegende Nierenerkrankung des Jugend- und Erwachsenenalters. Die FSGS zeichnet sich durch einen starken renalen Eiweißverlust aus und führt unbehandelt rasch zu einem Funktionsverlust der Nieren, die eine Dialyse notwendig macht und die Lebenserwartung verkürzt.

Mutationen in verschiedenen Nierengenen konnten als Ursachen für FSGS identifiziert werden, darunter auch Mutationen in dem Calciumkanal TRPC6. Die allgemein akzeptierte Vorstellung geht davon aus, dass es durch die Genmutationen zu einer Überfunktion von TRPC6 infolge einer Calciumkanal-Aktivierung kommt (sogenannte gain-of-function-Mutationen).

Genveränderungen führen zu einer verminderten Calciumkanalaktivität

Ein interdisziplinäres Forscherteam um den Pharmakologen Professor Christian Harteneck, Universitätsklinikum Tübingen, der Kindernephrologin Professor Stefanie Weber, Universität Essen, dem Nephrologen Professor Maik Gollasch, Charité und Max Delbrück Centrum Berlin-Buch, sowie mehrere Kooperationspartner  konnte jetzt in einem translationalen Ansatz den Zusammenhang genetisch unterschiedlicher TRPC6 Mutationen und dem daraus resultierenden Krankheitsbild dieser seltenen Nierenerkrankung aufzeigen.

In ihren Untersuchungen wiesen die Forscher nach, dass nicht nur gain-of-function-, sondern auch loss-of-functionMutationen bei betroffenen Patienten zu FSGS führen (JASN 2016; 27: 2771-2783). Letztere neu entdeckte Genveränderungen bewirken eine Inaktivierung des TRPC6-Ionenkanals mit der Folge einer verminderten Calciumkanalaktivität, die als loss-of-function bezeichnet wird.

Gegenwärtige Arbeiten konzentrieren sich auf die Pharmakologie

Diese unerwarteten Befunde erweitern das Verständnis zu den pathogenen Konsequenzen einer genetisch veränderten TRPC6 Kanalaktivität im Menschen.

Sie bedeuten, dass sowohl ein erhöhter als auch ein verminderter Calciumeinstrom über TRPC6 in spezialisierte Nierenzellen, den sogenannten Podozyten, zu ein und derselben Nierenerkrankung (FSGS) führen können.

Dreidimensionale Strukturanalysen an Modellen der krankhaft veränderten Kanalproteine belegen zudem, dass räumliche (sterische) Veränderungen in den Proteinen die beobachteten Funktionsveränderungen bewirken. Die gegenwärtigen Arbeiten konzentrieren sich nun auf pharmakologische Eingriffsmöglichkeiten, um die Fehlfunktion der mutierten TRPC6-Kanäle zu korrigieren. (eb)

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