Forschung und Praxis, 25.10.2004

Sind wirklich alle Statine gleich und einfach austauschbar?

Von einem Klasseneffekt und diversen Besonderheiten / Diskussionen um Atorvastatin

Man hätte fast glauben können, eine absonderliche Maßnahme aus der deutschen Gesundheitspolitik hätte auch beim europäischen Kardiologenkongreß in München Anlaß für Diskussionen geliefert. Die Regelung etwa, wonach für alle Statine ab Januar ein gemeinsamer Festbetrag gelten soll, weil die Substanzen im Prinzip ja doch alle gleich seien und keine therapeutisch entscheidenden Besonderheiten aufwiesen. - Sind Statine aber wirklich alle gleich und untereinander austauschbar? Die Frage beschäftigt Wissenschaftler diesseits und jenseits des Atlantiks selbstverständlich ganz unabhängig von den deutschen Kapriolen. Die Antworten: Ja, es gibt es einen Klasseneffekt, doch gleich sind die Statine durchaus nicht. Und unter den Ungleichen ist eines besonders ungleich: Das Atorvastatin (Sortis®), wie Studien gerade in den vergangenen Monaten gezeigt haben.

Hagen Rudolph

Steve Nissen, Ultraschall-Pionier: Es wäre gefährlich, von allen Statinen gleiche Ergebnisse zu erwarten.

Vor 30 Jahren wurde das erste Statin entwickelt. Seit etwa 15 Jahren sind Statine als Medikamente verfügbar. Heute bekommen mehr als 20 Millionen Menschen weltweit solche Substanzen. Statine - nach ihrem Wirkmechanismus auch Cholesterin-Synthese-Enzym-Hemmer (CSE-Hemmer) genannt oder, noch genauer: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer - gehören damit zu den erfolgreichsten Arzneimitteln der Geschichte. Etwa 19 Milliarden US-Dollar werden dafür weltweit pro Jahr ausgegeben, um Herzinfarkte, Angina-pectoris-Attacken und Schlaganfälle bei Patienten mit Risiken für kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern.

Die ersten auf dem Markt, auch auf dem deutschen, waren Simvastatin, Lovastatin und Pravastatin. Mit ihnen begann die Geschichte großer Studien, die die Herz-Kreislauf-Medizin verändert haben. Dann kamen Fluvastatin, Cerivastatin und Atorvastatin. Eine Substanz, das Cerivastatin, ist inzwischen nicht mehr auf dem Markt. Das Risiko, daß bei Patienten eine Rhabdomyolyse entsteht, ist im Vergleich zu den anderen Statinen zu groß gewesen.

Als potentester Vertreter dieser fünf Statine, die zur Zeit bei uns zur Verfügung stehen, gilt das Atorvastatin (Handelsname in Deutschland: Sortis®), weil damit das LDL-Cholesterin, das eine der wesentlichen Ursachen für die Entwicklung einer Koronaren Herzkrankheit ist, am stärksten gesenkt werden kann. Atorvastatin begann mit relativ wenigen Daten, was die damals sofort einsetzenden hohen Verschreibungsraten noch heute etwas unerklärlich erscheinen läßt.

Inzwischen aber zeigt sich: Die verordnenden Ärzte haben in diesem Fall kein falsches Gespür gehabt. Inzwischen werden für Atorvastatin immer neue Studien mit immer neuen Daten nachgeliefert, und viele deuten tatsächlich auf Besonderheiten hin. Darauf, daß eben nicht alle Statine gleich und einfach austauschbar sind, nur weil alle das LDL-Cholesterin senken und mit allen KHK-Prävention zu betreiben ist.

Beim Kongreß der European Society of Cardiology in München präsentierte der internationale Shooting-Star der Forschung mittels intravaskulären Ultraschalls (IVUS), Dr. Steve Nissen aus Cleveland im US-Staat Ohio, am Beispiel der REVERSAL-Studie, daß mit Atorvastatin die Entwicklung der Atherosklerose nicht nur gebremst, sondern sogar gestoppt werden kann.

In REVERSAL wurde bei 654 KHK-Patienten der Effekt einer aggressiven Lipid-Senkung verglichen mit dem Effekt einer moderaten Lipidsenkung auf das Wachstum der Plaques in den Koronargefäßen. Kontrolliert wurde mit IVUS. Die LDL-Spiegel der Patienten lagen bei 125 bis 210 mg / dl. Studienmedikamente waren Atorvastatin in der Höchstdosierung von 80 mg (aggressive Therapie) und Pravastatin in einer Dosierung von 40 mg (moderate Therapie), allerdings ist das bei diesem Medikament auch die Höchstdosierung .

Nach 18 Monaten waren die LDL-Spiegel in der Atorvastatin-Gruppe im Mittel auf 79 mg / dl und in der Pravastatin-Gruppe auf 110 mg / dl gesunken. Wichtiger aber noch: Die Plaques in den Kontrollgefäßen waren mit Atorvastatin nicht mehr gewachsen. Mit Pravastatin dagegen hatten sie signifikant zugenommen. Ein Unterschied, den Nissen zur Hauptsache mit der um 31 mg / dl stärkeren LDL-Senkung durch das Atorvastatin erklärt.

Solche Werte, die am Ende ja doch Surrogatparameter sind, haben auch klinische Entsprechungen. Um das zu belegen, zitierte Nissen in München die PROVE-IT-Studie, deren Ergebnisse vor einem halben Jahr beim Kongreß des American College of Cardiology in New Orleans zum ersten Mal vorgestellt worden waren.

In PROVE-IT war es ebenfalls um die unterschiedlichen Effekte von 80 mg Atorvastatin und 40 mg Pravastatin gegangen. Allerdings bei Patienten mit Akutem Koronarsyndrom, und der primäre Endpunkt war ein harter klinischer: Die Kombination aus Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Klinikeinweisung wegen einer instabilen Angina pectoris und Revaskularisierungsmaßnahmen.

Beteiligt waren 4162 Patienten. Das Ergebnis nach zwei Jahren Beobachtungszeit: Mit Atorvastatin wurde, wie erwartet, das LDL viel stärker gesenkt. Im Mittel auf 62 mg / dl, mit Pravastatin dagegen auf immer noch bemerkenswerte 95 mg / dl.

Sehr, sehr viel wichtiger aber: Beim primären Endpunkt lag Atorvastatin mit minus 16 Prozent eindeutig und statistisch signifikant vorn, und der Vorteil war bereits nach einem Monat zu erkennen.

Prof. John Betteridge von der Universität in London hängte gleich nach Nissens Demonstrationen ein weiteres Beispiel für das allmählich erdrückende Gewicht aktueller Atorvastatin-Daten an. Diesmal ging's um CARDS, eine Studie zur Primärprävention mit 2838 Typ-2-Diabetikern, die wie die HPS-Studie mit Simvastatin dazu beigetragen hat, daß der Diabetes sowohl von Kardiologen als auch von Diabetologen nicht mehr nur als Riskofaktor, sondern auch als kardiovaskuläres Problem angesehen wird. Ein Trend, der noch sehr jung ist, aber von Kongreß zu Kongreß stärker wird.

 
"Diabetiker sollten ein Statin bekommen, unabhängig davon, wie hoch der LDL-Spiegel ist."
 
Lipidspezialist John Betteridge, Universität London

Die Ergebnisse von CARDS sind erstmals im Juni dieses Jahres bei der Tagung der American Diabetes Association in Orlando in Florida vorstellt worden. Publiziert wurden die Daten Ende August, kurz vor dem Kongreß der Kardiologen in München.

Die Diabetiker in CARDS, die keine KHK und im Mittel einen normalen LDL-Spiegel von knapp 120 mg/dl hatten, bekamen vier Jahre lang 10 mg Atorvastatin oder Placebo, um zu prüfen, ob mit dem Statin die Rate kardiovaskulärer Ereignisse reduziert werden könnte.

Sie konnte, und zwar so erheblich, daß die Studie vorzeitig abgebrochen werden mußte. Mit Placebo kam es zu 127 Ereignissen, mit Atorvastatin dagegen nur zu 83, was einer Verringerung um 37 Prozent entspricht, die mit einem p-Wert von 0,001 hochsignifikant ist. Ähnliche Verbesserungen auch bei sekundären Endpunkten: 48 Prozent weniger Schlaganfälle, 31 Prozent weniger Revaskularisationen. Und obwohl die Studie überhaupt nicht ausgelegt war, um einen Effekt auf die Gesamtsterblichkeit zu überprüfen, gab es hier eine Verringerung um 27 Prozent, die mit einem p-Wert von 0,059 nur haarscharf die statistische Signifikanzgrenze verpaßte.

Was Betteridge alles in allem zu der Schlußfolgerung brachte, nach HPS und nach CARDS sollte nun jeder Diabetiker mit einem ausreichenden Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis ein Statin bekommen, und zwar ganz unabhängig von der Höhe des LDL-Cholesterin-Spiegels.

CARDS ist zwar ein Meilenstein für Atorvastatin und die Therapie bei Diabetes, aber über Unterschiede bei den Statinen, die von Steve Nissen ins Spiel gebracht wurden, sagt die Studie wenig aus. Anlaß zu heftigen Diskussionen gab es dann aber mit den in München erstmals vorgestellten Ergebnissen von A To Z.

A To Z ist eine Studie mit 4497 Patienten mit Akutem Koronarsyndrom. Geprüft werden sollten die Effekte einer frühen intensiven und einer verzögerten und weniger intensiven Statin-Therapie. Die Studie ist bereits Mitte September, wenige Tage nach der Vorstellung in München, im Journal der American Medical Association ("JAMA") publiziert worden. Studienmedikament war Simvastatin, entweder in der Höchstdosierung von 80 mg oder in der Dosierung von 40 mg.

Das Ergebnis nach mindestens sechs Monaten Beobachtungszeit war für viele Beobachter überraschend. Die Hochdosis-Therapie kam beim primären Endpunkt, der Kombination aus Herztod, Herzinfarkt, Schlaganfall und erneuter Klinikeinweisung wegen eines akuten Koronarsyndroms, im Vergleich zur weniger intensiven Therapie zwar zu einer Risiko-Verringerung von 11 Prozent, aber das war statistisch nicht signifikant. Bedenklich jedoch: 9 Patienten bekamen mit 80 mg Simvastatin eine Myopathie, 3 Patienten entwickelten eine Rhabdomyolyse.

Das hat Steve Nissen erneut dazu gebracht, über Unterschiede bei Statinen zu diskutieren. In "JAMA" vergleicht er die Simvastatin-Ergebnisse beim akuten Koronarsyndrom mit Atorvastatin-Ergebnissen beim gleichen Krankheitsbild. Die beiden Studien hier sind MIRACL (80 mg Atorvastatin versus Placebo bei 3086 Patienten) und natürlich PROVE-IT. Beide brachten einen signifikanten Nutzen mit Atorvastatin. Und sehr wichtig: Es gab mit dieser Substanz keine Myopathien.

 
"Der Nutzen von Atorvastatin ist nicht allein mit der Senkung des LDL-Spiegels zu erklären."
 
IVUS-Pionier Steve Nissen, Cleveland, Ohio

Auffällig ist außerdem, daß mit Simvastatin in A To Z und mit Atorvastatin in MIRACL das LDL zwar um etwa die gleichen Mengen gesenkt wurde, nur bei Atorvastatin aber ein signifikanter klinischer Nutzen herauskam. Nissen führt sowohl diesen Unterschied als auch einen Teil des Unterschieds im Vergleich zu Pravastatin in PROVE-IT auf Besonderheiten von Atorvastatin zurück. "Der Nutzen beim akuten Koronarsyndrom" kann nicht allein auf das Ausmaß der LDL-Senkung zurückgeführt werden".

Als Besonderheit vermutet Nissen anti-inflammatorische Eigenschaften, die zwar alle Statine haben, die aber beim Atorvastatin wohl besonders ausgeprägt seien. Anhaltspunkt dafür sind die Werte für das C-reaktive Protein, das als Risikofaktor oder zumindest als Risikozeichen für Entzündungsvorgänge gilt. Mit Simvastatin wurden sie um 17 Prozent gesenkt, mit Atorvastatin dagegen um 34 und 38 Prozent.

Alles in allem, so Steve Nissen, wäre es sehr gefährlich, "anzunehmen, daß ähnliche Substanzen immer zu gleichen Ergebnissen führen."

Eine Aussage, die gezielt an deutsche Gesundheitspolitiker gerichtet sein könnte, besonders aber an die Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Die nämlich wollen partout nichts von Unterschieden wissen und deshalb ab Januar alle Statine unter einen gemeinsamen Hut zwingen mit der Aufschrift: "Festbeträge, denn alle Statine sind gleich und austauschbar".

Vielleicht sollten sie gelegentlich mal zu internationalen Kardiologenkongressen fahren.

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