Forschung und Praxis, 25.10.2004

Mit höheren HDL-Werten in eine neue Dimension der Prävention

70 Prozent Risikosenkung kein Traum mehr / Kombination von Statin und Nikotinsäure

Überwältigende Erfolge mit einer besonderen Maßnahme machen gelegentlich ein wenig blind für weitere Maßnahmen, mit denen die Erfolge noch vergrößert werden könnten. Bei der Koronaren Herzkrankheit etwa steht die Beschäftigung mit dem LDL-Cholesterin seit 15 Jahren im Mittelpunkt der Forschung und der präventiven und therapeutischen Anstrengungen. Denn mit den Statinen gibt es Arzneimittel, die das LDL-Cholesterin und damit das KHK-Risiko effektiv senken. Nun rückt allmählich auch das HDL-Cholesterin, das immer als das gute Cholesterin bezeichnet wird, stärker ins Zentrum.

Hagen Rudolph

Um etwa 30 Prozent kann, wie die großen Präventionsstudien gezeigt haben, das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse mit Statinen gesenkt werden.

In 4S zum Beispiel, der Scandinavian Simvastatin Survival Studie, mit der vor zehn Jahren eine der ganz großen Erfolgsgeschichten in der Herz-Kreislauf-Medizin begonnen hat, war bei KHK-Patienten mit erhöhten Gesamtcholesterin-Spiegeln (5,5 bis 8 mmol / l) die Gesamtsterblichkeit um 30 Prozent niedriger, wenn sie Simvastatin bekamen.

Es gab sogar 42 Prozent weniger Herztote und 34 Prozent weniger kardiovaskuläre Ereignisse als in der Placebo-Gruppe. Und das alles deshalb, weil die Spiegel fürs Gesamtcholesterin und das LDL-Cholesterin so effektiv gesenkt worden waren, wie die Forscher mitteilten. Um 25 und 35 Prozent.

Danach kamen weitere Statine und weitere Studien, und immer ging es im Wesentlichen ums LDL. Und das Erstaunen über die gleichbleibenden Erfolge hielt an.

Aber wenn 30 von 100 Personen einen Nutzen haben, haben die restlichen 70 keinen. Das ist in der Freude über die immer neuen guten Nachrichten meist ein wenig untergegangen oder wurde als bedauerliches, vorerst nicht zu veränderndes Restrisiko betrachtet und also nicht weiter problematisiert.

Die Zeiten ändern sich allmählich. Ein anderer Angriffspunkt im kardiovaskulären Beziehungsgeflecht aus positiven und negativen Faktoren erhält in letzter Zeit ein wenig mehr Aufmerksamkeit: Das HDL. Zumindest ist dieses Cholesterin jetzt bei den großen Kongressen schon mal eine Pressekonferenz oder ein größeres Begleitsymposium wert.

Bei der Tagung der European Society of Cardiology (ESC) in München machten die Professoren Gerd Assmann aus Münster, John Chapman aus Paris, Erik Stroes aus Amsterdam, Greg Brown aus Seattle im US-Staat Washington und Michael Feher aus London deutlich, daß mit der Fixierung auf die Senkung von LDL-Spiegeln vermutlich keine großen zusätzlichen Sprünge mehr zu machen sind. Sie plädieren dafür, zusätzlich das HDL zu erhöhen und damit in ganz neue Dimensionen der Prävention vorzustoßen.

Mit einer Kombination aus LDL-Senkung und HDL-Erhöhung könnte der Erfolg, der bisher mit Statinen allein erzielt worden ist, verdoppelt werden, vermutet Greg Brown. Als Faustregel gelte hier: Fällt das LDL um ein Prozent und steigt das HDL um ein Prozent, dann sinkt das kardiovaskuläre Risiko um zwei Prozent. Die Effekte addieren sich also.

Brown bei einem Symposium auf dem ESC-Kongreß: "Die großen Statin-Studien belegen eindeutig die Voraussage, wonach mit jedem Prozent LDL-Senkung das Risiko prozentual in gleichem Maße sinkt. So korrespondieren zum Beispiel LDL-Senkungen von 24 bis 36 Prozent mit um 24 bis 35 Prozent verringerten Risiken für kardiovaskuläre Ereignisse."

Für den unabhängigen Risikofaktor HDL sind solche prozentualen Relationen - ein Prozent mehr HDL gleich ein Prozent weniger Risiko - zwar noch nicht voll nachgewiesen. Aber, so Brown, es gibt starke Hinweise, daß die Rechnung aufgeht.

Nur: Gegen das LDL gibt es die Statine. Die beeinflussen zwar auch das HDL, doch nicht sehr stark. Was also gibt es spezifisch für das HDL?

Ganz neue Substanzen gibt es zur Zeit noch nicht. Die sind noch in der Forschung. Das Unternehmen Pfizer etwa hat, wie das "New England Journal of Medicine" berichtet, einen außerordentlich vielversprechenden HDL-Erhöher in der Pipeline und ist damit auch schon relativ weit gekommen. Es handelt sich um einen Hemmer des Cholesteryl Ester Transport Proteins (CETP) das in den Mechanismus für den Rücktransport des Cholesterins aus den Zellen eingreift.

Mit Torcetrapib, wie Pfizer das Mittel genannt hat, kann der HDL-Spiegel um 60 Prozent und vielleicht sogar noch mehr erhöht werden, wie erste Studien mit Menschen ergeben haben. Aber bis ein CETP-Hemmer als Medikament zur Verfügung steht, werden noch einige Jahre vergehen.

Was aber haben wir jetzt schon?

Die Fibrate zum Beispiel. Die haben in Herz-Kreislauf-Studien allerdings nicht so durchschlagend gewirkt. Zwar wurde mit Gemfibrozil und der Helsinki-Heart-Study im Jahr 1987 die Ära der Lipidmodifikation eingeläutet, aber damals stand das HDL noch nicht im Mittelpunkt. Es ging allgemein ums Problem Cholesterin.

Und als es wirklich einmal nur um das HDL ging, in der BIP-Studie mit Bezafibrat, da kam kein statistisch signifikanter Erfolg heraus.

Erst mit der VA-HIT-Studie mit Gemfibrozil gab es im Jahr 1999 einen relevanten Erfolg: KHK-Patienten mit niedrigen HDL-Spiegeln profitierten in signifikantem Ausmaß.

Für einen richtigen Durchbruch in der KHK-Prävention hat es für die Fibrate dennoch nicht gereicht. Allerdings zur Bestätigung der These, daß mit einer HDL-Erhöhung das Risiko gesenkt werden kann. Fibrate haben im übrigen bis heute einen Platz in der Therapie bei metabolischem Syndrom oder bei Diabetes, weil sie effektiv auch auf die Triglyzeride wirken.

Oder es gibt die Nikotinsäure, eine Substanz, die als Lipid-Senker schon seit 1955 in Gebrauch ist. Daß sie sich als Senker nicht so recht hat durchsetzen können, liegt wohl im wesentlichen an den typischen Nebenwirkungen, die bei den ersten Formulierungen sehr häufig waren: Nikontinsäure verursacht Flush, sie führt zu heftigem Erröten, meistens im Gesicht und auf dem Brustkorb.

Seit 1997 gibt es in den USA aber eine neue Formulierung eines Nikotinsäure-Präparats, eine verzögert freisetzende, die die alten Probleme kaum mehr hat. Flush-Episoden sind selten, und das Mittel ist gut verträglich. Es heißt Niaspan® und ist seit Mai dieses Jahres auch in Deutschland auf dem Markt. Und da es nicht nur Cholesterin-Spiegel senken, sondern HDL-Spiegel besonders effektiv erhöhen kann, hat das Mittel auch die Diskussion um das HDL beflügelt.

Besonderer Vorteil: Niaspan eignet sich sehr gut zur Kombination mit Statinen. Womit sich die Idee von der Addition der Effekte einfacher in die Wirklichkeit umsetzen lassen müßte.

Wie die Kombination die Atherosklerose beeinflußt, ist zum Beispiel von Greg Brown und Kollegen an der Universität in Seattle im US-Staat Washington mit HATS (HDL-Atherosclerosis-Study) geprüft worden. Einer Studie mit 160 Patienten, deren HDL-Spiegel relativ niedrig waren. Bei den Patienten, die Niaspan plus Simvastatin (10 oder 20 mg) erhielten, kam es zu einem angiographisch kontrollierten signifikanten Rückgang der Atherosklerose im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Gruppe.

Und die Lipidwerte?

Das LDL sank um 42 Prozent (der Ausgangswert war mit 130 mg / dl schon relativ niedrig), das HDL stieg um 26 Prozent (Ausgangswert: etwas unter 30 mg / dl), und die Triglyzeride sanken um 36 Prozent (Ausgangswert: etwa 210 mg / dl).

Wenn zutrifft, was Greg Brown postuliert hat, nämlich daß die Effekte beim Cholesterin in Prozentpunkten addiert werden müssen, dann würde das bedeuten, daß das kardiovaskuläre Risiko mit Nikotinsäure und relativ niedrigen Dosen eines Statins um etwa 70 Prozent zu senken ist.

Das wäre bei einem Restrisiko von 30 Prozent dann wirklich eine neue Dimension.

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