Ärzte Zeitung, 15.02.2010

Ehrgeiziges Programm gegen Darmkrebstod

"1000 Leben retten" - 60 Institutionen engagieren sich im Rhein-Neckar-Kreis für Darmkrebs-Früherkennung

LUDWIGSHAFEN (mm). Mehr als 60 Unternehmen, Kliniken, Kommunen und Organisationen im Rhein-Neckar-Kreis haben sich in kurzer Zeit in das Darmkrebs-Vorsorgeprojekt "1000 Leben retten" eingeschrieben.

Ihr gemeinsames Ziel: Sie wollen Mitarbeiter und Bürger zu mehr Darmkrebsprävention anhalten. Seit Anfang Januar läuft die Initiative der "Stiftung LebensBlicke", die sich zum Ziel gesetzt hat, in den kommenden drei Jahren 1000 Menschen vor dem Darmkrebstod zu bewahren (wir berichteten).

"Allein in der Rhein-Neckar-Region erkranken pro Jahr etwa 2000 Menschen an Darmkrebs und über 750 sterben daran", sagt Dr. Dirk Wuppermann, Vorstandsvorsitzender des Fördervereins Stiftung LebensBlicke.

Bei rechtzeitiger Diagnose betrage die Heilungschance fast 100 Prozent. Bislang scheuen sich viele Menschen vor einer Darmkrebsvorsorge. "Viele denken sofort an Darmspiegelung und winken ab", berichtete Professor Dr. Jürgen F. Riemann, Vorstandsvorsitzender der "Stiftung LebensBlicke". Besonders Männer seien von Präventionskampagnen schwer zu erreichen. Die Erfahrung zeige, dass Präventionsangebote, die in Unternehmen starten, eher akzeptiert werden. "Wenn der Chef mit gutem Beispiel vorangeht, ziehen die männlichen Angestellten meistens mit", ist Riemann überzeugt.

Das neue Präventionsangebot der Stiftung baut sich auf drei Stufen auf.

Auf die Firmenchefs kommen für das Präventionsangebot nach Aussagen der Initiatoren insgesamt Kosten von etwa 1,50 Euro pro Mitarbeiter zu. Im ersten Schritt erhalten die Angestellten einen Fragebogen zum Selbsttest des persönlichen Risikos, so zum Beispiel werden Alter und familiäre Vorbelastungen abgefragt.

Risikoträgern wird eine weitere Diagnostik angeraten, etwa einen immunologischer Stuhlbluttest. Eine Darmspiegelung komme nur für etwa ein Fünftel der Getesteten in Frage, so Riemann.

Die Zielsetzung, 1000 Menschen in der Region vor dem Darmkrebstod zu bewahren, ist ehrgeizig. Die Darmkrebs-Mortalität müsste dann halbiert werden.

[15.02.2010, 18:49:26]
Dr. Nabil Deeb 
Die molekularbiologische Heterogenität in der Genese und Progression kolorektaler Karzinome !




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY


Die molekularbiologische Heterogenität in der Genese und Progression kolorektaler Karzinome :-

Immer wieder erkranken Patienten, bei denen zuvor eine unauffällige Koloskopie durchgeführt wurde, an einem sog. Intervallkarzinom .
Es handelt sich hierbei um ein tumorbiologisch bedingtes, aggressiveres Wachstum bestimmter Subtypen kolorektaler Karzinome .

Wir müssen verschiedene Tumor-Phäno- und Genotypen müssen jedoch genauso bezüglich ihrer Vorläuferläsionen, Entwicklungsgeschwindigkeit und Aggressivität unterscheiden können auch bezüglich der koloskopischen Detektierbarkeit der Subtypen kolorektaler Karzinome .

Leider kommt es, trotz Vorsorgekoloskopie, bei wiederholter Untersuchung immer wieder zur Diagnose eines sog. Intervallkarzinoms.

Intervallneoplasien :-

In der Literatur werden für diese (Intervall-)Karzinome Häufigkeiten zwischen 2-6 % angegeben, wobei die „Miss-Rate“ im rechten Hemikolon drei mal höher als im linken Hemikolon / Rektum ist . Weitere Risikofaktoren für diese Karzinome sind ein weibliches Geschlecht, hohes Alter, eine Divertikulose .

Daneben hat auch die Tumormorphologie (flache Läsionen ) sowie die Lokalisation der Läsion, beispielsweise auf der Rückseite einer Falte einen Einfluss auf die Diagnostik.

In weiteren Studien wurde zudem eine schnellere Tumorprogression als mögliche Ursache angeschuldigt, wobei schneller wachsende Tumoren häufiger eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) aufwiesen (zur Molekularbiologie dieser Tumoren vergleiche unten). In der zitierten Studie von Sawhney et al. zeigten Intervallkarzinome viermal häufiger eine MSI. Allerdings zeigten sich keine Unterschiede in Bezug auf das Tumorstadium bei Diagnosestellung, histologischem Subtyp und 5-JÜL . Andere Autoren fanden keine Assoziation von Intervallkarzinomen mit bestimmten Tumorcharakteristika .

Wichtig ist es, dass bei diesen auf dem Boden von serratierten Adenomen entstehenden Karzinomen die Mikrosatelliteninstabilität und damit das spezifische Mutationsmuster durch epigenetische Veränderungen wie einer Methylierung von MLH1 ausgelöst werden. Dies ist von einer MSI bei HNPCC-Syndrom zu trennen, welche durch eine Mutation von MLH1 oder eines anderen DNA-Reparaturproteins bedingt ist.

Immunhistochemisch kann sich ein vergleichbares Bild wie bei einem HNPCC-Syndrom innerhalb des Tumors zeigen , molekularbiologisch zeigt sich jedoch keine DNA-Mutation, sondern mit speziellen Untersuchungsmethoden können epigenetische Veränderungen belegt werden.

Flache Adenome :-

Flache Adenome sind definiert einerseits als eine Läsion, deren Breite mehr als das doppelte der Höhe beträgt, oder eine Läsion, die weniger als doppelt so dick wie die umgebende normale Mukosa ist. Anhand der Paris-Klassifikation kann weiter die Morphologie klassifiziert werden, wobei unter anderem auch die Biopsiezange (2,5 mm) des Koloskopeurs ein weiteres Kriterium zur Klassifikation flacher Läsionen darstellt .

Flache Läsionen :-

Die aus o.g. flachen Läsionen entstehenden Karzinome treten häufiger bei älteren Patienten im rechten Hemikolon auf und haben zumeist eine kleinere Tumorgröße, während bei Diagnosestellung die Invasion tiefer geht als bei klassischen Karzinomen, die auch zumeist einen größeren Adenomanteil aufweisen . Wobei eben diese Patientengruppe und auch die angegebene Lokalisation die beiden Kriterien darstellen, die häufig zum „Übersehen“ eines Befundes führen.

Molekularbiologisch sollen diese sogenannten flachen Karzinome ebenfalls wie serratierte Karzinome seltener eine k-ras-Mutation zeigen. Daneben besteht häufiger eine MSI , obwohl auch hier teilweise widersprüchliche Daten publiziert wurden .

Aktuelle Studien zeigen jedoch zunehmend, dass es keinen Unterschied zwischen flachen und polypoiden Adenomen in Bezug auf das Mutationsmuster im Rahmen der Tumorentstehung gibt .

Die Beobachtung, dass bei flachen Karzinomen teils ein nur sehr kleiner Adenomanteil nachweisbar ist, wurde als Beleg für eine mögliche De-novo-Karzinogenese herangezogen . Allerdings konnte 2007 in einem Mausmodell belegt werden, dass flache Karzinome immer aus einer Vorläuferläsion beispielsweise einem flachen Adenom entstehen . Dies deckt sich mit der molekularbiologischen Theorie einer konsekutiven Akkumulation von genetischen Veränderungen, welche erst durch Kombination zum invasiven Tumorwachstum führt, und passt zu den beschriebenen sequentiellen Wegen der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz sowie des serrated-pathways.


Karzinome bei einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (=CED ) :-

Etwa ein bis zwei Prozent aller kolorektalen Karzinome treten im Rahmen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) auf. 15 % aller CED-Patienten sterben an einem kolorektalen Karzinom .

Häufige, aufgrund der entzündlichen Veränderungen schwierig detektierbare Vorläuferläsionen der Karzinome stellen hier die sogenannten Dysplasia-associated-lesion or masses (DALMs), die krankheitsbedingt auftreten und Adenoma like masses ( = ALMs ) dar, welche den bei Gesunden nachweisbaren sporadischen Adenomen entsprechen. Ebenfalls auftretende flache intraepitheliale Neoplasien sind endoskopisch besonders schwer detektierbar und es muss versucht werden, diese Läsionen, wie in den Leitlinien vorgeschrieben, durch Suchbiopsien zu finden.

Es werden auch hier die zur Tumorentstehung führenden bekannten Mutationsmuster herangezogen, wobei eine sog. inflammation-carcinoma-sequence, die über häufig auch multifokal entstehende DALMs zu Karzinomen führt, von der oben beschriebenen Adenom-Karzinom-Sequenz, welche über ALMs zu sogenannten sporadischen Kolonkarzinomen führt, abgegrenzt wird . Molekularbiologisch kann in DALMs im Gegensatz zu ALMs häufiger eine p53-Mutation nachgewiesen werden, was als Diagnosekriterium genutzt werden kann. p53-Mutationen stellen in der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz ein spätes Ereignis dar, während sie bei der CED-bedingten Tumorigenese früh erfolgen , die Heterogenität kolorektaler Karzinome aufzeigen, welche sich einerseits in der Lokalisation und sowohl der makroskopischen als auch der mikroskopischen Morphologie der Tumoren zeigt. Sie soll zudem einen kurzen Einblick in die molekularbiologischen Unterschiede in der Genese und Progression der verschiedenen Subgruppen geben .

Eventuell kann durch eine Verbesserung der bestehenden endoskopischen Möglichkeiten wie der Weitwinkel-Koloskopie, Retroflexionskoloskopie, Cap-fitted Koloskopie und durch Erprobung moderner Techniken wie der Chromoendoskopie und Vergrößerungsendoskopie die Diagnostik von kolorektalen Karzinomen egal welcher Subgruppe verbessert werden . Wobei die beiden letztgenannten, relativ neuen Untersuchungsmethoden aufgrund eines deutlich höheren Untersuchungsaufwandes wahrscheinlich nur Zentren und speziellen Fragestellungen vorbehalten sein werden. Des Weiteren können auch besonders bei einer inkompletten Koloskopie radiologische Methoden weiterhelfen.


Kolorektales Karzinom ohne Polyposis ( = HNPCC ) :-

Das Hereditäre, Nicht Polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom ist für etwa 5% aller kolorektalen Karzinome verantwortlich und wird autosomal dominant vererbt. Bisher sind 7, aber noch nicht alle verantwortlichen Genalterationen identifiziert. Moleklargenetisch liegt eine Mikrosatelliteninstabilität, die zu Mutationen auf der DNA der „Missmatch-Repair- (MMR) Gene“ führt (Z. B.: MSH 2, MLH 1, PMS 1, PMS 2, MSH 6), vor. Dieser geerbte Defekt in den MMR-Genen bewirkt eine rasche .

Die wesentlichen klinischen Charakteristika des HNPCC-Syndroms sind: -

- autosomal dominanter Erbgang mit 80-prozentiger Penetranz
- frühes Manifestationsalter (mittleres Alter bei Diagnose: 45 Jahre)
häufig synchrone/metachrone Zweitkarzinome des Kolons und Rektums
- häufig bevorzugte Tumorlokalisation im rechten Hemikolon
- Häufung extrakolonischer Tumormanifestationen (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege, Magen, hepatobiliäres System, Mamma, Ovar, Hirn, Haut) ;
- häufig muzinöse/siegelringzellige Adenokarzinome mit entzündlicher Infiltration .

Die klinische Diagnose HNPCC wird gestellt wenn die Amsterdam-II-Kriterien erfüllt sind. Aber nur 1-2% aller Kolorektal-Karzinom-Patienten erfüllen diese Kriterien. Daher wird die klinische Verdachtsdiagnose HNPCC bei Erfüllung der Bethesda-Kriterien, welche auch die selektiveren Amsterdam-II-Kriterien enthalten, gestellt.

HNPCC – Genetik :-
Bisher wurden vier Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für sogenannte DNA-Mismatch-Reparatur-Enzyme.

Zur Tumorentstehung kommt es, wenn neben der in allen Körperzellen vorliegenden Keimbahnmutation in einer Kopie des jeweiligen Gens durch ein zufälliges Mutationsereignis in einer Zelle auch die zweite Kopie funktionslos wird. Durch den Ausfall des DNA-Reparatursystems in dieser Zelle kommt es zur Anhäufung von genetischen Veränderungen und somit zur malignen Entartung der Zelle. Die fehlerhafte DNA-Reparatur in der Tumorzelle spiegelt sich auch in einer Instabilität der DNA wider und wird als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet. Findet man daher im Tumorgewebe eines Index-Patienten, der die Bethesda-Kriterien erfüllt, eine MSI, so ist das Vorliegen eines HNPCC-Syndroms sehr wahrscheinlich. Die endgültige Diagnose erfolgt molekulargenetisch durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene .


Die molekularbiologische Heterogenität in der Genese und Progression kolorektaler Karzinome !

The molecular heterogeneity in the genesis and progression of colorectal carcinoma !

L'hétérogénéité moléculaire dans la genèse et la progression du cancer colorectal !


Literatur :-

1. Bressler B, Paszat LF, Chen Z. Rates of new or missed colorectal cancers after colonoscopy and their risk factors: a population-based analysis. Gastroenterology 2007; 132: 96-102 ;
2,- Leaper M, Johnston MJ, Barclay M. Reasons for failure to diagnose colorectal carcinoma at colonoscopy. Endoscopy 2004; 36: 499-503 ;
3.- Farrar WD, Sawhney MS, Nelson DB. Colorectal cancers found after a complete colonoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1259-1264 ;
4.- Okamoto M, Kawabe T, Yamaji Y. Flat-type early colorectal cancer preferentially develops in right-sided colon in older patients. Dis Colon Rectum 2005; 48: 101-107 ;
5.- Takahashi T, Nosho K, Yamamoto H. Flat-type colorectal advanced adenomas (laterally spreading tumors) have different genetic and epigenetic alterations from protruded-type advanced adenomas. Mod Pathol 2007; 20: 139-147.;
6.- Tweedle EM, Chaudhri S, Azadeh B. Small, flat colorectal cancers in the UK population: an analysis of resected specimens. Colorectal Dis 2007; 9: 641-646 ;
7.- Postma C, Hermsen MA, Coffa, J. Chromosomal instability in flat adenomas and carcinomas of the colon.; J Pathol, 2005; 205: 514-521 ;
8. - Nosho, K, Yamamoto, H, Takahashi, T. Genetic and epigenetic profiling in early colorectal tumors and prediction of invasive potential in pT1 (early invasive) colorectal cancers. Carcinogenesis , 2007; 28: 1364-1370 ;
9.- HF Vasen et al. (2007) Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer).
J Med. Genet. 44 (6): 353-62 ;

10.- Rest der Literatur beim Verfasser .


Die molekularbiologische Heterogenität in der Genese und Progression kolorektaler Karzinome !

The molecular heterogeneity in the genesis and progression of colorectal carcinoma !

L'hétérogénéité moléculaire dans la genèse et la progression du cancer colorectal !


Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr / GERMANY

e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com

or

e.mail: doctor.nabilabdulkadirdeeb@googlemail.com


 zum Beitrag »

Schreiben Sie einen Kommentar

Überschrift

Text
Weitere Beiträge aus diesem Themenbereich

Langes Arbeiten kann tödlich sein

Eine lange Wochenarbeitszeit erhöht das Risiko für Herzerkrankungen und Krebs. Forscher konnten die Stundenzahl sogar exakt angeben, ab der sich das Risiko stark erhöht. mehr »

Ausschuss reißt Frist des Gesetzgebers

Das neue Qualitätsmaß für Pflegeheime gerät in Verzug. Eine Studie bietet eine Alternative an. mehr »

Jeder dritte Demenz-Fall vermeidbar

Finge die Demenz-Prävention bereits in der Kindheit an, könne die Krankheit bei einem Drittel aller Erwachsenen verhindert werden – so eine Studie. mehr »