Ärzte Zeitung, 23.12.2008

Warum wirken Arzneien eigentlich so verschieden?

Biomarker werden helfen, die Pharmako- kinetik zu enthüllen.

Von Thomas Müller

Welche Genvariante liegt hier vor, und was heißt das für die Pharmakotherapie?

Welche Genvariante liegt hier vor, und was heißt das für die Pharmakotherapie?

Foto: dpa

Biomarker für die Pharmakokinetik werden in der Regel erst dann geprüft, wenn es mit der Standardtherapie zu ausgeprägten unerwünschten Wirkungen oder Therapieversagen kommt. Ein Präkollaps bei der Betablocker-Therapie oder Wahnsymptome trotz hoher Neuroleptikadosen - hier könnte ein Gentest auf Cytochrom-Isoenzyme Klarheit schaffen. Als Beispiel nannte Dr. Gabriel Eckermann aus Kaufbeuren beim Psychiatrie-Kongress in Berlin das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6, ein Schlüsselenzym beim Abbau mehrerer Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Antidepressiva und Neuroleptika. In Europa hat etwa jeder Fünfte eine Genvariante, die den Metabolismus über 2D6 verlangsamt, fünf bis zehn Prozent sind homozygot für das Allel. Bei ihnen führen Betablocker wie Metoprolol zu fünf- bis sechsfach erhöhten Serumwerten - mit entsprechenden Konsequenzen: Diese Patienten brauchen niedrigere Dosen oder Antihypertensiva, die über andere Wege abgebaut werden.

Ungünstig kann auch eine 2D6-Variante sein, die zu einem besonders schnellen Stoffwechsel führt. So werden etwa die atypischen Neuroleptika Risperidon und Aripiprazol über 2D6 metabolisiert, ebenso wie viele klassische Neuroleptika. Patienten mit einem besonders schnellen 2D6-Stoffwechsel - das sind etwa sechs bis zehn Prozent der weißen Bevölkerung - sprechen auf diese Arzneien in der Standarddosis nicht an. Für sie sind Mittel günstiger, die andere Stoffwechselwege benutzen, etwa Paliperidon oder Amisulprid, sagte Eckermann. Umgekehrt haben Schizophreniekranke mit langsamem 2D6-Stoffwechsel ein erhöhtes Risiko für Spätdyskinesien und benötigen entsprechend niedrigere Dosierungen. Vor der Anwendung von Depotneuroleptika sollte man daher zumindest einmal die Serumwerte mit der oralen Form der Arznei testen.

Genvarianten mit ähnlichen Auswirkungen sind auch bei dem CYP-Isoenzym 2C19 bekannt, über das etwa Diazepam oder Clozapin abgebaut werden. So kann bei Menschen mit langsamem 2C19-Stoffwechsel eine Kombination aus Clozapin und Ciprofloxacin sehr toxisch sein: Das Antibiotikum blockiert mit dem Isoenzym 1A2 einen alternativen Abbauweg von Clozapin und führt so zu extrem hohen Serumwerten des Neuroleptikums. Ein Gentest kann hier Leben retten. Und: Er muss nur einmal im Leben gemacht werden - ist das Ergebnis bekannt, lassen sich gefährliche Interaktionen vermeiden.

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Cytochrom P450

Für die oxidative Biotransformation von Arzneimitteln hat das Cytochrom-P450-System die größte Bedeutung. Es gibt über 50 Enzym-Isoformen. Da viele Arzneimittel über CYP450 abgebaut werden, kann es bei Polymedikation zu Arzneimittel-Interaktionen kommen. Auch Nahrungsmittel wie Brokkoli oder Grapefruit interagieren mit dem CYP-System.

Die meisten Cytochrom-P450-Enzyme kommen in der Leber vor. Die Enzyme werden mit dem Kürzel CYP plus einer Zahlen-Buchstaben-Kombination bezeichnet.

Infos zu Interaktionen:
www.Drug-Interactions.com
www.schmerz60plus.de (unter Fachkreise)
http://www.kardiolab.ch/CYP450_2JSI.html

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