Triple-Agonist weist neuen Weg bei Diabetes

Von Stephan Martin
Triple-Agonist weist neuen Weg bei Diabetes

Professor Stephan Martin ist Chefarzt für Diabetologie und Direktor des Westdeutschen Diabetes- und Gesundheitszentrums (WDGZ) in Düsseldorf.

© Stephan Martin

Viele Jahre herrschte bei der Behandlung von Menschen mit Typ-2-Diabetes die Meinung vor: „Gewicht spielt keine Rolle, Hauptsache der HbA1c stimmt.“ Immer mehr wissenschaftliche Erkenntnisse widerlegen dies inzwischen: So verlieren adipöse Menschen mit Typ-2-Diabetes nach bariatrischer Chirurgie nicht nur stark an Gewicht, sondern es kommt auch zu verbesserter Stoffwechselkontrolle mit häufig lang anhaltenden klinischen Remissionen. Dass Eingriffe dafür gar nicht nötig sind, ergab die britische DiRECT Studie. Die Teilnehmenden konnten mithilfe von Formuladiäten nicht nur radikal ihr Gewicht reduzieren, bei jeder oder jedem Zweiten kam es auch zur Diabetes-Remission. Ein Umdenken brachten schließlich auch Erfolge der GLP-1-Agonisten Dulaglutid und Semaglutid. Diese senken bei Typ-2-Diabetes nicht nur die Blutzuckerwerte und das Gewicht, sondern reduzieren auch kardiovaskuläre Ereignisse.

GLP-1-Agonisten haben eine neue therapeutische Tür bei Typ-2-Diabetes und Adipositas geöffnet. Und inzwischen wird bereits eine weitere Generation von Darmhormon-Agonisten entwickelt. So hat die Europäische Kommission im September Tirzepatid zugelassen, ein synthetisches Molekül aus einem GLP-1- und einem GIP-Agonisten. Das sogenannte Twinkretin senkt im Vergleich zu den GLP-1 Agonisten noch stärker den HbA1c und das Gewicht. Einige Ärzte sehen damit bereits eine Alternative zur bariatrischen Chirurgie. Für den breiten Einsatz bei Typ-2-Diabetes sind allerdings noch die Daten aus der kardiovaskulären Endpunktstudie SURPASS-CVOT abzuwarten, die für Ende 2024 angekündigt sind.

Weitere Wirksubstanzen sind in Sicht. So wurden kürzlich erste klinische Daten zu dem Triple-Agonisten Retatrutid (LY3437943) publiziert. Dieser neue Wirkstoff enthält außer den beiden Inkretin-Agonisten GLP-1 und GIP noch einen Glukagonrezeptor-Agonisten (Cell Metab. 2022; 34: 1234).

Es klingt zunächst verwunderlich, dass die Aktivierung des Glukagonrezeptors günstig auf den Metabolismus wirken soll. Bekanntlich ist der Glukagonspiegel in der Regel bei Typ-2-Diabetes erhöht und lässt sich mit GLP-1-Agonisten senken. Die Wirkung von Glukagon ist aber offenbar komplex. So berichtet jetzt ein Adipositas-Forschungsteam, dass aktivierte Glukagonrezeptoren Grundumsatz und Thermogenese steigern (Front Endocrinol. 2022; online 25. April). Insofern scheint die Kombination mit GLP-1- und GIP-Agonisten, die primär anorektisch wirken, pharmakologisch sinnvoll.

Sind also drei Agonisten besser als zwei? Aktuell wurden nun erste Ergebnisse aus Phase-1b-Studien zu dem neuartigen Triple-Agonisten publiziert. In solchen Studien wird primär die Verträglichkeit von Arznei-Kandidaten abgeklärt. In der Studie wurden daher verschiedene Dosierungen von Retatrutid geprüft im Vergleich zu Placebo und zu Semaglutid in einer Dosis von 1,5 mg. Alle Substanzen wurden über zwölf Wochen einmal wöchentlich injiziert (Lancet. 2022; online 27. Oktober).

Das Ergebnis: Der Triple-Agonist war ähnlich verträglich wie Semaglutid, es traten dieselben typischen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Diarrhoe oder Übelkeit auf. Es gab zudem einige Ergebnisse zur metabolischen Wirksamkeit: Mit Semaglutid ging im Vergleich zu Placebo der HbA1c-Wert um 0,6 Prozentpunkte stärker zurück, mit dem Triple-Agonisten waren es – je nach Dosis – 0,84 bis 1,6 Prozentpunkte. Die Gewichtsabnahme war mit dem Triple-Agonisten im Vergleich zu Semaglutid in dieser kurzen Zeit um ein Vielfaches stärker: bis zu –8,96 kg unter Retatrutid (höchste Dosis!) vs. –0,8 kg unter Semaglutid 1,5 mg. In allen Retatrutid-Gruppen sanken zudem Serumlipide und Blutdruckwerte ab. Allerdings stieg in den Gruppen mit den höchsten Dosierungen der Ruhepuls an.

Zugegeben: Es handelt sich um sehr frühe Ergebnisse. Die Befunde weisen aber auf die Richtung künftiger Therapien hin. Diese werden zunehmend gegen Übergewicht und Adipositas gerichtet sein und so wichtige Ursachen von Typ-2-Diabetes im Fokus haben.

Arzneimittel können aber immer nur ein Teil der Behandlung sein. Wir brauchen dringend neue Konzepte für Basismaßnahmen gegen schweres Übergewicht. Bisherige Strategien, Betroffene zu fettarmer Ernährung und mehr Bewegung zu motivieren, fruchten nur selten. Auf Kongressen fällt mir immer wieder auf, wie viele Fachkräfte aus der Diabetologie selbst übergewichtig oder adipös sind. Viele Behandler können sich offenbar selbst nicht an die in ihren Schulungen vermittelten Strategien halten. Es ist daher an der Zeit, die Inhalte zu überdenken und nach alternativen Wegen gegen Übergewicht und Adipositas zu suchen.