Ärzte Zeitung, 14.04.2005

Warum Menschen so unterschiedlich auf Warfarin reagieren

Der diesjährige Paul-Martini-Preisträger hat zur Aufklärung einen wichtigen Beitrag geleistet / Neuer Angriffsort identifiziert

WIESBADEN (nsi). Obwohl Hemmstoffe des Vitamin-K-Zyklus seit langem als Gerinnungshemmer angewendet werden, war lange Zeit unklar, welches das Ziel-Molekül der Cumarin-Derivate ist. Der diesjährige Empfänger des Paul-Martini-Preises, Privatdozent Johannes Oldenburg von der Universitätsklinik Frankfurt am Main, hat unabhängig und zeitgleich mit einer US-Arbeitsgruppe den genauen Angriffsort von Warfarin identifiziert.

Analysierte DNA von Patienten mit Warfarin-Resistenz: Privatdozent Johannes Oldenburg. Foto: Paul-Martini-Stiftung

Professor Peter Scriba würdigte die wissenschaftliche Leistung in seiner Laudatio beim Internistenkongreß als "bedeutende Entdeckung, die wesentlich zum Verständnis des Vitamin-K-Zyklus, aber auch der Wirkungsweise von Cumarin-Derivaten beiträgt und zur Entwicklung neuer Antikoagulantien führen könnte."

Einer erfolgreichen Langzeitprophylaxe vor Thrombenbildung oder einer wirksamen antithromboembolischen Therapie verdanken viele Menschen ihr Leben. Schon US-Präsident Dwight Eisenhower erhielt 1955 Warfarin nach einem Herzinfarkt. Allerdings sprechen manche Menschen nicht oder sehr schlecht auf Cumarin-Derivate an.

Diese Warfarin-Resistenz wird vererbt. Ebenfalls erblich ist der Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren Typ 2 (VKCFD2). Darüber hinaus gibt es eine große interindividuelle Variabilität in der Empfindlichkeit für Cumarin-Derivate.

Oldenburg und sein Team hatten - damals noch an der Universität Würzburg - DNA von zwei Patienten mit VKCFD2 und vier Patienten mit Warfarin-Resistenz zur Verfügung, ebenso Erbsubstanz der Eltern und Geschwister. Die Forscher entwickelten eine Methode, um systematisch Genveränderungen in den in Frage kommenden DNA-Abschnitten aufzuspüren.

Sie fanden bei beiden Erkrankungen Mutationen in Genen von einer Untereinheit des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplexes (VKORC1). Der Enzymkomplex reduziert Vitamin-K-Epoxid, ein Produkt im Vitamin-K-Zyklus. Es entsteht bei der Aktivierung eines Enzyms (Gamma-Glutamyl-Carboxylase), das inaktive Gerinnungsfaktoren aktiviert.

Der VKOR-Komplex hat damit zentrale Bedeutung im Recycling von Vitamin K und für die Funktionsfähigkeit aller Gerinnungsfaktoren, die für ihre Aktivierung des Vitamins (K für "Koagulation") benötigen (Nature 427, 2004, 537).

Die Arbeiten von Oldenburg dürften unter anderem den Weg ebnen, eine genetische Ursache für die Unempfindlichkeit mancher Patienten für Cumarin-Derivate abzuklären. International wird intensiv daran geforscht, Zusammenhänge zwischen der starken Variabilität der Warfarin-Empfindlichkeit zwischen Menschen durch Polymorphismen in den Genen für Gerinnungsfaktoren aufzudecken, aber auch durch die Suche nach allelen Formen von Proteinen, die den Gerinnungsfaktoren zuarbeiten, und von Eiweißkomplexen, die die Medikamente verstoffwechseln.

Der Preisträger Oldenburg hat Biologie und Humanmedizin an der Universität Bonn studiert und sich an der Universität Würzburg im Fach Transfusionsmedizin habilitiert. Zur Zeit ist er leitender Arzt am DRK-Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie an der Universitätsklinik Frankfurt am Main. Er wird aber als Professor nach Bonn wechseln.

Der Paul-Martini-Preis ist mit 25 000 Euro dotiert. Die Stiftung gehört zum Verband der Deutschen Forschenden Arzneimittelhersteller in Berlin. Ihm sind 39 Unternehmen angeschlossen.

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