Ärzte Zeitung, 17.05.2005

Klinische Studie in extremen Bergregionen

Ärzte aus Gießen und Lich führen ihre Studie zur Therapie bei Lungenhochdruck mit Sildenafil in einem Forschungscamp am Mount Everest fort

Ärzte in Gießen und am akademischen Lehrkrankenhaus in Lich leisteten Pionierarbeit in der Erforschung inhalativer Behandlungsformen für Patienten mit pulmonaler Hypertonie. Von Anfang an hielten die Mediziner Ausschau nach einem oral einsetzbaren Mittel, das selektiv den Druck im Pulmonalkreislauf senken kann. Ihre geniale Idee konnten sie in die Tat umsetzen: Die in Lich begonnene placebokontrollierte Studie führten sie in einem Forschungslabor am Mount Everest in über 5000 m Höhe fort.

Von Karlheinz Schneider-Janessen

Ein gutes Team: Professor Friedrich Grimminger (re.) und Dr. Ardeschir Ghofrani vom Universitätsklinikum Gießen und aus Lich.

Chefarztvisite im akademischen Lehrkrankenhaus des hessischen Örtchens Lich. Frauenstation. Innere. Die Patientinnen haben sich etwas herausgeputzt für den großen Augenblick. Und da kommt er, "der Chef": Professor Friedrich Grimminger, gefolgt vom Stationsarzt, der Oberärztin und von Dr. Ardeschir Ghofrani, Grimmingers engem Mitarbeiter und Konsiliar-Oberarzt in Lich.

Ghofrani leitet die "Abteilung pulmonale Hypertonie"

Grimminger, 47jährig, mit saloppem Auftreten, ohne respektlos zu sein, wirkt jünger als er ist: blond, Lachfältchen neben den graublauen Augen, mit unglaublich positiver, optimistischer Ausstrahlung. Einer 54jährigen Patientin mit Herzrhythmusstörungen hält er die Hand und versichert ihr eindringlich: "Es gibt 40 Arten von Herzrhythmusstörungen, Sie haben die harmloseste davon!" Die Patientin lächelt und nickt erleichtert.

Im Nachbarbett liegt eine dickleibige Türkin mit einem maßlos depressiven Gesicht. Sie ist wegen Synkopen und Dyspnoe aufgenommen worden, doch man fand, so berichtet der Stationsarzt, "nichts" bei ihr: kein Myokardinfarkt, keine Lungenembolie, kein Laborbefund, der die Symptome auch nur annähernd erklären könnte. Grimminger betrachtet die Frau mit ernstem Blick und doch mit einer Freundlichkeit, die von innen kommt. Im melancholisch hängebackigen Gesicht der Frau entsteht ein wenig Helligkeit.

Oberarzt Ghofrani hält sich im Hintergrund: Der 37jährige wirkt ruhig, konzentriert, zuverlässig, kompetent. Er kommt nur zweimal in der Woche nach Lich. Denn hauptamtlich ist er Oberarzt und Leiter der "Abteilung pulmonale Hypertonie" am Universitätsklinikum Gießen.

Schweres medizinisches Gerät macht die kardiologischen Kontrollen mit Hilfe der Doppler-Echokardiographie selbst in großer Höhe am Mount Everest möglich. Fotos (3): Ghofrani, Lich

Sein Chef dort ist der Direktor der Medizin V "Interdisziplinäre Onkologie": Professor Friedrich Grimminger. "Das ist die Zukunft", begeistert sich Grimminger bei einem Kaffee im Arztzimmer nach der Frauen-Visite, "die Patienten laufen nicht mehr der modernen Medizin hinterher, mit den Röntgenbildern unter dem Arm von Haus zu Haus, sondern die Spezialisten kommen zum Patienten." Grimminger versorgt die Patienten in Lich in Zusammenarbeit auch mit Spezialpraxen, die vertraglich an die Licher Klinik gebunden sind, und kein Kranker muß sich auf den Weg zu ihm nach Gießen machen.

"So stelle ich mir die sektorübergreifende Versorgung vor!" kommt Grimminger in dem kleinen Arztzimmer des Licher Klinikums ins Schwärmen, "und die funktioniert in Gießen und Marburg vorbildlich. Die Chancen für Innovationen sind optimal." Und beiläufig fügt er hinzu: "Deshalb gehen wir auch nicht in die USA" und man sieht ihm an, daß er es ernst meint. Ein Angebot aus Houston liegt auf seinem Schreibtisch, sagt er auf Nachfrage. Doch kommt er bald wieder zu seinem eigentlichen Anliegen: "Früher hat jeder Chef seine Abteilung für sich gehabt und schaute nicht nach links noch nach rechts. Das war Dinosauriermedizin! Die neuen Strukturen erfordern jetzt andere Charaktere". Grimminger steht auf. Es ist Zeit für die nächste Visite auf der Intensivstation, die ein Stockwerk höher liegt.

Der Chefarzt ist nicht nur der Prototyp einer neuen Arztgeneration, er liefert auch ein schlagendes Beispiel unorthodoxer Effizienz in einem seiner Spezialgebiete: der pulmonalen Hypertonie. Wenn diese Erkrankung vor einigen Jahren festgestellt wurde, war es oft schon zu spät: Fibrose, Remodelling mit Wandverdickung am rechten Ventrikel, Cor pulmonale, Reduktion des Querschnitts der Lungenstrombahn, Atemnot, so die Stichworte zum Ableben der Patienten.

Grimminger, Ghofrani und ihre Mitarbeiter leisteten zwar Pionierarbeit bei der Erforschung inhalativer Behandlungsformen, doch hielten sie von Anfang an Ausschau nach einem oral einsetzbaren Medikament, das selektiv den Druck im Pulmonalkreislauf senken kann.

Im Focus stand die Phosphodiesterase. Das Enzym baut das zyklische Guanosin-5-Phosphat (cGMP) ab und ist somit ein wichtiger Vermittler zwischen dem Blutbedarf des Lungengewebes und der lokalen Vasodilatation. Wenn man dieses Enzym hemmen könnte, so spekulierten sie, führt dies zu einer Anreicherung des cGMP und damit zu Mehrdurchblutung und Drucksenkung in der Lungenstrombahn. Allein: ein solches Medikament fehlte den Ärzten. 1998 kam es in den USA auf den Markt. Allerdings nicht als Medikament gegen den Lungenhochdruck, sondern als Medikament gegen erektile Dysfunktion. Die Rede ist von Viagra® mit dem Wirkstoff Sildenafil.

Tatsächlich erwies sich Sildenafil als der gesuchte selektive und als wirksam postulierte PGE-5-Hemmer. Weltweit - und so auch in Gießen - begannen die Pulmologen damit zu forschen. Ghofrani hat im vergangenen Jahr den mit 25 000 Euro dotierten Paul-Martini-Preis dafür bekommen, für "bahnbrechende Erkenntnisse zur Wirkungsweise des Medikaments Sildenafil bei der Behandlung von Lungenhochdruck", wie es in der Laudatio hieß.

Aufhebens macht der Vater von zwei Töchtern davon nicht, er wundert sich nur, sagt er, warum er den Preis allein bekommen habe. Seine Frau habe, berichtet er auf Anfrage, "ein tiefes Verständnis" dafür, daß er so viel arbeite, denn sie sei selbst als Ärztin in Teilzeit in der Gießener Lungen-Ambulanz beschäftigt und erlebe tagtäglich die positiven Auswirkungen seiner Forschung auf die Patienten.

Sauerstoffmangel treibt den Druck im Lungenkreislauf hoch

Für diese Forschung brauchten die Gießener Wissenschaftler jedoch gesunde Probanden. Denn haben sich die Organe eines chronisch Kranken erst einmal an die Sauerstoffmangelsituation adaptiert, bessert sich sein Befinden unter der Medikation nicht unmittelbar; der vasodilatatorische Effekt wird gleichsam maskiert.

Was also tun? Natürlich kann man gesunde Versuchspersonen für ein paar Stunden in der Klimakammer einem Sauerstoffmangel unterziehen, aber nicht für mehrere Wochen, wie es der Pathophysiologie entspricht. Außerdem würde eine Ethik-Kommission solch einem Vorhaben niemals zustimmen. Den Gießener Wissenschaftlern kam eine geniale Idee. Es ist bekannt, daß der Sauerstoffmangel in großen Höhen den Blutdruck im Lungenkreislauf nach oben treibt. Bergsteiger am Himalaya kommen mit einer Sauerstoffsättigung von 58 Prozent und einem Sauerstoff-Partialdruck pO2 von etwa 40 auf Werte, bei denen auf Intensivstationen im allgemeinen Intubation und Beatmung erfolgt.

Warum also nicht ein Forschungslabor am Mount Everest einrichten? Etwa in einem Basislager in 5400 Metern Höhe? Das spätestens ist der Punkt, an dem ein verstaubter Universitätsbetrieb anfangen würde, Wissenschaftlern Hindernisse und Bedenken in den Weg zu legen. Einige Höhenmediziner bezweifelten die Realisierung des Projekts tatsächlich. Auch Grimminger wußte, daß ab 4500 Metern die Kräfte eines Menschen aufgezehrt werden. "Ab 4500 Metern stirbt jeder", sagt er trocken, "die Frage ist nur, wann."

Eine logistische Großtat in noch nicht einmal einem Jahr

Doch die Wissenschaftler blieben am Ball. Als "Charme von Gießen" bezeichnete später Ghofrani die aufgeschlossene Haltung von Klinikleitung und Verwaltung, die es ihm und Grimminger ermöglichte, vom Schreibtisch in Gießen aus in nicht einmal einem Jahr eine logistische Großtat vorzubereiten: Schließlich brachten gut 150 Sherpas und Träger mit Hochlandrindern und Yaks in mehreren Etappen zentnerschweres Gerät und medizinische Apparaturen ins Basislager. "Damals schworen wir uns, nie wieder aufwärts zu gehen", meinte Grimminger in seiner heiteren Art und wartete mit seinen Kollegen auf den Fahrstuhl, der ihn gerade mal ein Stockwerk höher bringen sollte.

Spartanische Unterkunft für das Studienteam am Mount Everest.

14 Freiwillige hatten sich schließlich im Himalaya-Massiv eingerichtet, darunter Grimminger und Ghofrani selbst sowie vier weitere Ärzte; die anderen Teilnehmer am Experiment waren Berufs- und Extrembergsteiger. Nach Beginn der Messungen in Gießen führten sie in klassischer Manier ihre randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie mit Sildenafil über gut sechs Wochen am Mount Everest fort, deren logistische und medizinische Durchführung die Deutsche Forschungsgemeinschaft als Sonderforschungsbereich 547 "Kardiopulmonales Gefäßsystem" finanziell ermöglichte. Einschließlich der Folgemessungen in Gießen dauerte die Datenerhebung fast ein halbes Jahr.

Herzdaten gelangten via Satellit direkt nach Gießen

Gemessen wurden Herzaktion, Lungenfunktion und periphere arterielle Sauerstoffsättigung. Den systolischen Pulmonalarteriendruck ermittelten die Wissenschaftler mit zwei tragbaren Doppler-Echokardiographen und schickten die Daten via Satellit direkt nach Gießen. Die kardiale Auswurfleistung maßen die "Extremforscher" nichtinvasiv durch Messung eines eingeatmeten Indikatorgases in der Ausatemluft; die Arbeitsleistung ermittelten sie mit einem Fahrrad-Ergometer. Die landläufig bekannte Sildenafil-Wirkung habe unter den Extrembedingungen keine Rolle gespielt, versichert Grimminger. Das Ergebnis: Sildenafil ist das erste Medikament, das bei schwerer Hypoxie die körperliche Belastbarkeit erhöht.

Menschen mit Lungenhochdruck erfahren unter dem Wirkstoff eine eindrucksvolle Besserung ihres Befindens, wie man sie vormals bei dieser Indikation so ausgeprägt noch nie gesehen hat. Allein am Universitätsklinikum Gießen, dem größten Lungenzentrum Europas, werden nach Angaben von Grimminger seit etwa zwei Jahren gut 300 Patienten mit Lungenhochdruck durch Sildenafil am Leben gehalten - in einer Dosierung von täglich im Mittel dreimal 50 mg. Damit wird Sildenafil weg von der Lifestyle-Droge seiner eigentlichen medizinischen Bestimmung wieder zugeführt.

Für die Indikation Lungenhochdruck wird der Wirkstoff als Revatio® in Deutschland wohl erst Anfang 2006 zugelassen. In den USA wird das Medikament wahrscheinlich früher auf den Markt kommen; bei der FDA ist ein "priority review", eine bevorzugte Begutachtung, bereits im Gange. Grimminger geht es aber um weit mehr als um Lungenhochdruck. Für ihn öffnet sich mit Sildenafil der, wie er sagt, "Eingang in eine neue Ära von Medikamenten, die die Mikrozirkulation in Organen selektiv beeinflussen".

Mit solchen Wirkstoffen wird es gelingen, so Grimmingers Vision, die Mehrdurchblutung eines Organs bedarfsangepaßt zu fördern, nicht nur des Penis, sondern auch der Muskulatur, des Gehirns und eben auch der Lungen. In Ruhe werden die Lungen mit fünf Litern Blut pro Minute durchströmt, unter Leistung sind es - ohne Anstieg des Druckes! - bis zu 30 Liter.

Auch Tumorgewebe wird selektiv verstärkt durchblutet. Kein Wunder, daß der Onkologe Grimminger hier mit lokal konstringierenden Medikamenten Therapiechancen sieht.

Auf der Intensivstation des Krankenhauses in Lich liegen mehrere beatmete Schwerstkranke ohne Bewußtsein. Grimminger berät sich mit seinen Kollegen, fragt, argumentiert, zieht Spezialisten hinzu. Das ist sein Führungsstil. Ohne eine offene Kooperation, so seine Überzeugung, geht in Zukunft nichts mehr: "Nicht jeder kann mehr alles machen - und schon gar nicht allein", sagt der Chefarzt der Gießener Uni-Klinik V und eines Krankenhauses der Grundversorgung in der Provinz. Und er handelt auch danach.

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