Ärzte Zeitung online, 28.12.2010

Ständig Sinusitis und Bronchitis: Neue Gen-Mutationen als Ursache entdeckt

NEU-ISENBURG (eb). Forscher unter anderem der Unikliniken von Freiburg und Münster haben Mutationen zweier Gene identifiziert, die Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD), eine schwere chronische Atemwegserkrankung hervorrufen.

Ständig Sinusitis und Bronchitis: Neue Gen-Mutationen als Ursache entdeckt

Bei der Primären Ciliären Dyskinesie ist die Funktion der Flimmerhärchen gestört. Chronische Atemwegsentzündungen sind die Folge.

© Swetlana Wall / fotolia.com

Ständig Bronchitis, Nasennebenhöhlenentzündung, Schnupfen. Und das nicht nur im Winter, sondern ein ganzes Leben lang. Die Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) ist eine schwere angeborene Krankheit und trifft in Deutschland eines von 20 000 Neugeborenen. "Die Betroffenen leiden von klein auf an chronischen Atemwegsentzündungen", wird Anita Becker-Heck, Biologin an der Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen am Uniklinikum Freiburg, in einer Mitteilung des Klinikums zitiert.

Seit Jahren schon erforscht Becker-Heck gemeinsam mit anderen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus dem Labor von Professor Heymut Omran die genetischen Ursachen dieser Krankheit, teilt das Klinikum mit. Im Jahr 2002 hatten sie bereits ein Gen identifiziert, das für eine Spielart von PCD verantwortlich ist. Jetzt konnten zwei weitere verantwortliche Gene bestimmt werden. Dafür wurden seit dem Jahr 1998 über 1000 Patientinnen und Patienten untersucht. Die jüngsten Forschungsergebnisse wurden Anfang Dezember 2010 in "Nature Genetics" veröffentlicht.

"Bei der PCD ist die Funktion der Flimmerhärchen, der so genannten Zilien, besonders schwer gestört", so Becker-Heck. "Die Flimmerhärchen in der Lunge sind entscheidend für den Transport von Schleim und Bakterien. Sie reinigen die Atemwege von Krankheitskeimen. Bewegen die Zilien sich nicht mehr richtig oder sind komplett unbeweglich, kann es zu chronischen Entzündungen der oberen und unteren Atemwege kommen." Bewegliche Zilien kommen nicht nur in der Lunge vor: Im Embryo sind sie entscheidend für die richtige Anordnung der Organe im Körper. Bei etwa der Hälfte der Betroffenen kommt es daher zu einer seitenverkehrten Anlage der inneren Organe (Situs inversus). Manche PCD-Patienten haben zusätzlich einen angeborenen Herzfehler.

Einzelne Zilien sind jeweils aus mehreren hunderten Proteinen aufgebaut. Von diesen sind nur einige wenige entscheidend für die Beweglichkeit dieser hochspezialisierten Organellen. Fehlt eines dieser Proteine, so führt dies zur funktionellen Störung der Zilien. Je nachdem, welches Protein fehlt, weisen funktionsgestörte Zilien zum Beispiel defekte Schlagmuster auf oder sind gänzlich unbeweglich.

Zwar konnten bisher bereits unterschiedliche Gendefekte beschrieben werden, die eine PCD hervorrufen. Doch bei vielen Betroffenen liegen die genetischen Ursachen ihrer speziellen PCD-Erkrankung nach wie vor im Dunkeln. Die Forscherinnen und Forscher konnten diesen Kreis nun noch weiter eingrenzen.

"Es gibt unterschiedliche Methoden, um das Vorliegen einer PCD nachzuweisen", erklärt Becker-Heck: "Mittels Hochfrequenz-Videomikroskopie kann man direkt die Beweglichkeit von zilientragenden Zellen aus der Nase nachweisen. Unter dem Elektronenmikroskop können wir die typische Ultrastruktur der Zilien eines Patienten untersuchen und Veränderungen erkennen. Mittels Immunfluoreszenz-Mikroskopie kann schließlich nachgewiesen werden, welche Proteine in den Zilien tatsächlich fehlen."

Mithilfe der oben genannten Methoden konnten die Forscherinnen und Forscher PCD-Kranke unterschiedlichen Gruppen zuordnen, um die Suche nach neuen Gendefekten zu vereinfachen. "Bei unserer Studie mit 750 PCD-Betroffenen war eine Gruppe mit 31 Patientinnen und Patienten gekennzeichnet durch einen sehr steifen Zilienschlag sowie fehlende Radialspeichen", erklärt Becker-Heck die Forschungsergebnisse. "Zusätzlich fehlen in den Zilien Proteine des inneren Dyneinarms (DNALI1) und des Dynein-regulierenden Komplexes (GAS11), die für eine normale Zilienbewegung entscheidend sind. Wir konnten zwei neue Gene identifizieren, die bei den Patienten mit fehlenden Radialspeichen defekt sind."

Die Gene CCDC39 und CCDC40 (coiled coil domain containing protein) liegen zwei Proteinen zugrunde, die in den Zilien vorkommen und entscheidend für deren korrekte Ultrastruktur sind. Mit der DNA-Sequenzierung konnten bei den Patienten sowie beim Zebrafisch, der Maus und erkrankten Hunden Mutationen in diesen Genen identifiziert werden. Über 50 Prozent der untersuchten Patientinnen und Patienten mit fehlenden Radialspeichen tragen Mutationen in CCDC40 und bei etwa 15 Prozent wurden Mutationen in dem Gen CCDC39 nachgewiesen. Alle Patienten mit Defekten in einem der beiden Gene leiden unter den typischen chronischen Entzündungen der Atemwege und mehr als die Hälfte der Patienten haben einen Situs inversus.

Ein Screening auf Mutationen dieser beiden Gene könnte künftig die Diagnostik von PCD verbessern, heißt es in der Mitteilung des Uniklinikums. Zusätzlich könne das Erforschen der Proteine zum Verständnis der Zilienbeweglichkeit beitragen.

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