Ärzte Zeitung online, 20.02.2009

Molekulare Kontrolle des Proteinabbaus in alten Zellen aufgedeckt

MAINZ (eb). Verklumpung und Ablagerung von Proteinen in Nervenzellen ist ein häufiges Merkmal von altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer Erkrankung. Für das Überleben der Zellen ist es daher wichtig, dass überschüssige Proteine kontrolliert abgebaut werden. Wissenschaftler der Universität Mainz haben jetzt herausgefunden, wie der Proteinabbau während des Alterungsprozesses durch bestimmte Kontrollproteine gesteuert wird.

Jedes Zell-Protein hat eine bestimmte Lebenszeit. Nach Ablauf dieser Zeitspanne, aber auch schon davor, etwa infolge einer Schädigung durch äußere Faktoren wie durch oxidativen Stress, wird es durch spezielle proteinabbauende Prozesse spezifisch entsorgt.

Die Last an Proteinen, die entsorgt werden müssen, kann ansteigen, so etwa bei dauerhaft erhöhtem oxidativem Stress wie er für den Alternsprozess und für neurodegenerative Erkrankungen angenommen wird. Beschädigte Proteine, die nicht unschädlich gemacht werden, neigen zur Aggregation und Ablagerung und können das Überleben der Zelle bedrohen.

Nervenzellen sind besonders anfällig gegenüber solchen Proteinablagerungen und die Verklumpung von Proteinen in Nervenzellen ist ein charakteristisches pathologisches Merkmal einer ganzen Reihe von altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen, wie etwa der Alzheimer oder der Parkinson Krankheit. Die akkurate Protein-Qualitätskontrolle ist also überlebenswichtig für alle Zellen.

Eine Änderung der Aktivität genau dieser Qualitätskontrolle während des Alternsprozesses von Zellen wurde zwar schon länger vermutet, erst jetzt aber glückte der Arbeitsgruppe um Professor Christian Behl am Lehrstuhl für Pathobiochemie der Universitätsmedizin ein entscheidender molekularer Nachweis. Es gelang nämlich genau diejenigen Proteine zu identifizieren, die die beiden möglichen Wege des Proteinabbaus in der Zelle, über das Proteasom oder über das Lysosom, molekular steuern (The EMBO Journal online vorab).

Die Wissenschaftler konnten dabei aufzeigen, wie sich die Funktion dieser Kontrollproteine während des Alterns einer Zelle ändert. Diese neuen Erkenntnisse sind für das Verständnis der Pathogenese altersassoziierter neurodegenerativer Erkrankungen von größter Bedeutung"Wir können die genauen Ursachen altersassoziierter neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer Krankheit nur dann wirklich aufdecken und versuchen, kausale Therapien zu entwickeln, wenn wir die molekularen Veränderungen innerhalb alternder Zellen mit beachten. Alzheimer ist eine klassische Alterskrankheit, entsteht und schreitet fort in alten Nervenzellen", so Behl.

In der Forschungsarbeit wurde eine spezifische Rolle der Proteine BAG1 und BAG3 beim Proteinabbau während des Alternsprozesses untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass BAG1 und BAG3 den proteasomalen, respektive den lysosomalen Proteinabbau regulieren. "Interessanterweise kommt es während der zellulären Alterung zu einem Umschalten von BAG1 auf BAG3 und einer damit einhergehenden stärkeren Aktivierung des lysosomalen Proteinabbauweges, dem sogenannten Makroautophagieweg", so der Erst-Autor Martin Gamerdinger. Zunächst erarbeitet an humanen Fibroblasten, gelang in einem zweiten Schritt die Übertragung auf Nervenzellen. Auch im Gehirn von alten Nagern scheint der BAG3-vermittelte, wesentlich potentere Makroautophagieweg zu überwiegen, eine Art Kompensation einer im Alter erhöhten Last an geschädigten Proteinen, wie die Forscher vermuten.

Eine Störung dieses molekularen Umschaltens im Alter könnte eine Ursache sein für das Versagen der zellulären "Protein-Kläranlage" und damit zu einer gesteigerten Ablagerung von Proteinen in Nervenzellen führen, wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen gesehen werden. Dies soll in weiterführenden Untersuchungen an entsprechenden Krankheitsmodellen nun detailliert untersucht werden.

Abstract der Studie "Protein quality control during aging involves recruitment of the macroautophagy pathway by BAG3"

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