Ärzte Zeitung online, 24.09.2010

Frühdiagnose von Alzheimer rückt näher

PET-Scan mit Tracern oder Liquorproben können zur Diagnose genutzt werden

Mit der Amyloid-Bildgebung lässt sich eine Alzheimerkrankheit offenbar schon Jahre vor den ersten klinischen Symptomen nachweisen. Dies können Forscher nutzen, um neue Therapien zu prüfen.

Von Thomas Müller

Alzheimer-Frühdiagnose rückt näher

PET-Scan von Alzheimer-Placques - die typischen Amyloid-Ablagerungen (gelb bis rot, links).

© University of Pittsburgh

Wenn sich erste Daten aus Studien mit Amyloid-Bildgebung tatsächlich in größeren Studien bestätigen, könnte dies einen Wandel in der Alzheimer-Diagnostik und -Therapie einläuten. Denn je früher sich die Neurodegeneration erkennen lässt, umso besser sind die Chancen, dass künftige Therapien die Krankheit bremsen oder gar stoppen.

Möglicherweise hat man sogar schon wirksame Substanzen, wendet diese aber zu spät an, weil man bislang einen Morbus Alzheimer erst klinisch erkennt, wenn schon große Teile des Kortex unwiederbringlich zerstört sind. Darauf deutet eine ganze Reihe neuer Erkenntnisse, die jetzt auch auf der Neurowoche in Mannheim vorgestellt wurden.

Als präzises Werkzeug für die Frühdiagnostik kristallisiert sich immer mehr die Amyloid-Bildgebung heraus. Dabei verwenden Neuroradiologen spezielle Tracer, die an die Alzheimer-typischen Beta-Amyloid-Ablagerungen binden und in einem PET-Scan aufleuchten. Die kritische und bislang noch wenig geklärte Frage ist jedoch, welche klinische Bedeutung solche Ablagerungen haben.

Irritiert hat Forscher immer wieder, dass manche Menschen post mortem viele Amyloid-Plaques zeigten, vor dem Tod aber klinisch nicht auffällig waren, andere dagegen schon mit deutlich weniger Amyloid vor dem Tod schwer demenzkrank waren.

Irgendwann manifestieren sich die Ablagerungen klinisch

Glaubt man neuen Daten, dann weisen die Amyloid-Ablagerungen auf jeden Fall auf einen neurodegenerativen Prozess hin, der sich früher oder später auch klinisch bemerkbar macht, wenn die Patienten lange genug leben. Interessant sind hier etwa Untersuchungen von älteren Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen (mild cognitive impairment, MCI). Von diesen entwickelt ein Teil relativ schnell eine Demenz, ein anderer Teil jedoch nicht.

Dr. Alexander Drzezga, Neuroradiologe an der TU München, zeigte Ergebnisse einer kleinen Studie mit Amyloid-Bildgebung bei MCI-Patienten. 40 Prozent zeigten in der Bildgebung normale Amyloidwerte im Gehirn. Genau diese bekamen in den Folgejahren keine Demenz. Anders jedoch bei den 60 Prozent mit erhöhten Amyloidwerten und einem Amyloid-Verteilungsmuster im Gehirn, das dem von Alzheimer-Patienten entspricht. Dies waren genau die Patienten, die anschließend relativ rasch an Alzheimer erkrankten.

In einer weiteren Studie mit gesunden Probanden hatten solche mit hohen Amyloidwerten in der Bildgebung im Schnitt eine schlechtere kognitive Funktion als solche mit unauffälliger Bildgebung. Schließlich hatten australische Forscher ebenfalls bei Gesunden nach dem Amyloid geschaut. Der Anteil von Teilnehmern mit auffälligem Bild entsprach in etwa dem Anteil der Demenzkranken in einer 15 Jahre älteren Population. Nachbeobachtungen werden in Zukunft zeigen, ob tatsächlich genau diejenigen Probenden mit den erhöhten Werten auch erkranken.

Amyloid lagert sich lange vor klinischen Symptomen ab

Hat jemand jedoch erst einmal klinisch manifesten Alzheimer, tut sich bei der Amyloidlast offenbar nicht mehr viel. Im Abstand von 27 Monaten aufgenommene PET-Scans von Alzheimer-Kranken zeigten kaum Unterschiede. Nur bei Patienten mit dem Alzheimer-Risiko-Allel ApoE4 nahm das Plaquevolumen weiter deutlich zu. Drzezga vermutet daher, dass die Ablagerungen den klinischen Symptomen lange Zeit vorausgehen. Möglicherweise treten die Symptome genau dann auf, wenn sich kaum noch neues Amyloid ablagern kann.

Das steht im Einklang mit Hypothesen, nach denen die Amyloid-Plaques nur ein verzweifelter Versuch des Gehirns sind, toxische Beta-Amyloid-Oligomere zu entsorgen. Ist die Mülltonne jedoch voll, können freie Oligomere die Neurodegeneration weiter beschleunigen. Das mag auch erklären, weshalb eine vor Jahren gestartete Studie mit einem Impfstoff gegen Beta-Amyloid nur wenig ausrichten konnte. In Post-mortem-Analysen hatte der Impfstoff bei einigen Alzheimer-Patienten die Amyloid-Plaques sogar komplett entfernt.

Das hat den Patienten aber nichts genutzt, oder eben nicht mehr genutzt, weil es dafür zu spät war, wie Dr. Delphine Boche von der Universität in Southampton vermutet. Sie präsentierte Ergebnisse von 16 Autopsien von Studienpatienten und schlug vor, die nächste Generation von Impfstoffen in früheren Stadien zu prüfen, etwa bei MCI-Patienten. Und hier schlägt wieder die Stunde der Amyloid-Bildgebung: Mit ihr kann man möglicherweise genau die Patienten für Studien herausfiltern, bei denen die Neurodegeneration längst in Gange ist, ohne dass es die Betroffenen merken.

Kurze Halbwertzeit des Isotops 11C ist ein Problem

Noch ist die PET-Bildgebung jedoch sehr aufwendig. Verwendet wird als Tracer 11C-markiertes Pittsburgh-B (11C-PiB). Das Isotop 11C hat jedoch nur eine Halbwertszeit von 20 Minuten, ein Zyklotron muss also schon in der Nähe stehen, um das Isotop kurz vor der Anwendung zu erzeugen. Mit 110 Minuten Halbwertszeit wäre 18-Fluor da schon besser. Inzwischen befinden sich drei mit 18F markierte Tracer in der Entwicklung. Sie könnten die Amyloid-Bildgebung bald etwas erleichtern, so Drzezga.

Doch ein Morbus Alzheimer lässt sich auch jetzt schon ohne molekulare Bildgebung früh nachweisen, allerdings invasiv über eine Liquorprobe. So ist bei Alzheimer-Patienten der Wert für das Beta-Amyloid-Peptid Aβ42 im Liquor erniedrigt, der für Gesamt-Tau und für Phospho-Tau (pTau) erhöht. Besonders relevant ist das Verhältnis von Aβ42 zu Aβ40. Ist dieser Quotient erniedrigt, und sind zugleich die Werte von Tau und pTau erhöht, liegt bei MCI-Patienten mit 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit der Beginn eines M. Alzheimers vor, so Professor Jens Wiltfang aus Essen.

Beta-Amyloid-Proteine unterschiedlicher Länge findet man auch im Blut. Ihr Verhältnis ist bei Alzheimer und Alzheimer-Vorstufen in charakteristischer Weise verändert. Bis man allerdings daraus einen zuverlässigen Alzheimer-Frühtest entwickelt hat, dürften noch Jahre vergehen. "Hier steckt die Forschung noch in den Kinderschuhen", so Wiltfang.

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