Ärzte Zeitung online, 11.05.2017
 

Alzheimer

Nächster Versuch einer kausalen Therapie

Bessere Antikörper sollen es richten: Noch immer hoffen Forscher, Alzheimer mit Medikamenten gegen Beta-Amyloid zu stoppen. Sie haben nun aber spezifische Amyloidfragmente im Blick.

Von Thomas Müller

Alzheimer: Nächster Versuch einer kausalen Therapie

Alzheimer-Forschung: Eine neue Generation monoklonaler Antikörper steht in den Startlöchern.

© Bernd Wüstneck / dpa

MAINZ. Einmal zu Plaques aggregiert, scheint Beta-Amyloid relativ inert zu sein. Viele Alzheimerexperten vermuten, dass die typischen Alzheimerplaques ein Versuch sind, toxisches Beta-Amyloid zu neutralisieren. Wird das bereits verklumpte Amyloid entfernt, hat das folglich kaum Auswirkungen auf das Gehirn. Dafür sprechen inzwischen auch die vielen gescheiterten Studien mit Antikörpern gegen Amyloid: Sie haben zwar das getan, was sie tun sollten – die Amyloidlast zu reduzierten. Leider ohne große Auswirkungen auf die Kognition – auch nicht in frühen Demenzstadien. So ist im vergangenen Jahr mit der Studie EXPEDITION 3 die Hoffnung zerstoben, der Antikörper könnte zumindest bei leicht Demenzkranken etwas nützen (Dement 2016; 12: 110-120). Der ADAS-cog-Wert verschlechterte sich ähnlich wie unter Placebo, lediglich bei einigen sekundären Endpunkten zeigten sich geringe statistisch belastbare Effekte – zu wenig, um die Substanz weiterzuentwickeln.

Kleine Studie – große Hoffnungen

Die Hoffnung auf eine wirksame Anti-Amyloid-Therapie ist jedoch nicht ganz gestorben. Inzwischen steht eine neue Generation monoklonaler Antikörper in den Startlöchern, erläuterte Professor Jens Wiltfang von der Universität Göttingen. Diese richten sich nicht primär gegen die unlöslichen, verklumpten Beta-Amyloid-Aggregate und auch nicht gegen die vermutlich recht harmlosen Amyloid-Monomere, sondern vor allem gegen verschiedene Formen von Amyloid-Oligomeren. Diese sind nach aktuellen Vorstellungen die eigentlichen Bösewichte bei der Alzheimerdemenz.

Mit Spannung werden daher die Resultate einer großen Phase-III-Studie mit Aducanumab erwartet, erläuterte Wiltfang beim "Psychiatrie Update" in Mainz. Der Antikörper bindet vor allem oligomeres, bereits aggregiertes Beta-Amyloid. Dieses soll in seiner löslichen Form wesentlich toxischer sein als monomere oder unlösliche Formen.

Für die Wirksamkeit des Antikörpers gegen Alzheimer gibt es einige Hinweise: Zum einen wurde seine Vorlage aus dem Blut sogenannter "Superager" isoliert – Menschen, die auch im hohen Alter noch geistig fit sind. Möglicherweise sorgen die Antikörper bei solchen Personen auf natürliche Weise für einen Demenzschutz. Zum anderen ließen sich damit in einer kleineren Studie mit rund 160 Patienten erstmals deutliche klinische Effekte nachweisen – die Patienten hatten noch keine ausgeprägte, sondern allenfalls eine leichte Demenz oder erste kognitive Einschränkungen (Nature 2016; 537: 50-56). Der kognitive Abbau ließ sich dosisabhängig weitgehend bremsen. Wiltfang gibt jedoch zu bedenken, dass die Studie letztlich zu klein war, um den Resultaten zu vertrauen, auch kam es relativ häufig zu Amyloid-bezogenen Hirnödemen (amyloid related imaging abnormalities, ARIA). Damit war auch ersichtlich, dass solche Patienten den Antikörper und nicht Placebo bekommen hatten.

Für interessant hält Wiltfang auch den Antikörper NTX4. Er richtet sich gegen N-terminal verkürzte Beta-Amyloidfragmente wie Aß4-42 und Aß3-43. Solche Fragmente sind offenbar für die Initiierung der Kaskade erforderlich, die zur Beta-Amyloid-Verklumpung führt, und gelten als besonders neurotoxisch. Der Antikörper wurde bislang jedoch nur in einem Mausmodell getestet, das der sporadischen Alzheimerdemenz beim Menschen ähnelt. Hier beobachteten Forscher unter der Therapie eine Steigerung der Zellzahl im Hippocampus, auch verbesserte sich die Lernfähigkeit der Tiere. Klinische Pilotstudien werden wohl in Kürze beginnen.

Antikörper gegen Tau im Test

Bei anderen Demenzformen sieht es mit neuen Ansätzen noch düster aus. Immerhin wird bereits eine Anti-Tau-Vakzine bei progredienter nichtflüssiger Aphasie klinisch geprüft. In einer Phase-I-Studie mit dem Impfstoff AADvac1 sollen 30 Patienten zwei unterschiedliche Dosierungen der Vakzine erhalten. Diese enthält Bereiche des fehlgefalteten Tau-Proteins. Eine ähnliche Sicherheitsstudie erfolgte bereits bei Alzheimer-Patienten (Lancet Neurol 2017; 16: 123-134). Dabei zeigten sich eine recht stabile Immunreaktion sowie ein akzeptables Sicherheitsprofil. Bei Alzheimer wird die Vakzine mittlerweile in Phase II geprüft.

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