Ärzte Zeitung online, 03.01.2018

Forschung

Ist anle138b ein neuer Ansatz gegen M. Alzheimer?

Schädliche Poren in der Neuronenmembran könnten in der Alzheimer-Pathogenese von Bedeutung sein. Hier setzt der Wirkstoff anle138b an.

GÖTTINGEN. Der chemische Wirkstoff "anle138b" lindert in einem Alzheimer-Mausmodell kognitive Ausfallerscheinungen und normalisiert die Genexpression. Er scheint schädliche Poren in der Neuronenmembran zu verschließen (EMBO Molecular Medicine 2017, online 5. Dezember). Das teilen das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), die Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und das Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie (MPI-BPC) mit. Die Forscher plädieren für klinische Studien zur Eignung von anle138b als Therapie bei Morbus Alzheimer und möglicherweise anderen neurodegenerativen Erkrankungen eignet.

Im Zuge des Krankheitsprozesses bei Morbus Alzheimer verkleben ja Amyloid-Beta-Peptide, kurz "Aß-Peptide" genannt, und lagern sich im Gehirn an. Diese Aggregate stehen im Verdacht, Neuronen zu schädigen. Doch wie dies geschieht, ist unklar."Einer Hypothese zufolge könnten Aggregate aus Aß-Peptiden an der Bildung von Poren in der Zellmembran beteiligt sein. Strömen Ionen unkontrolliert durch diese Kanäle, kann das empfindliche Milieu im Inneren einer Nervenzelle aus dem Gleichgewicht geraten. Dies kann zu Funktionsstörungen und möglicherweise zum Zelltod führen", wird Professor André Fischer, leitender Forscher am DZNE und an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der UMG, zitiert.

Die aktuellen Daten deuten auch darauf hin, dass anle138b die Struktur der Poren ändert und darüber die Leitfähigkeit der Membrankanäle beeinflusst. Das verringert den Ionenfluss, meist wird er sogar gänzlich gestoppt.

anle138b wurde bereits in anderen Studien untersucht und konnte dort die Fehlfaltung bestimmter Proteine verhindern, die bei neurodegenerativen Krankheiten von Bedeutung sind. Synthetisiert wurde die Substanz am MPI-BPC in der Abteilung von Professor Christian Griesinger in Zusammenarbeit mit Armin Giese von der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU). "Der Wirkstoff kann ins Gehirn gelangen, wenn er oral eingenommen wird. Daher ist er einfach zu verabreichen", erklärt Griesinger. In der aktuellen Studie bekamen Mäuse, deren Hirnfunktion und Gedächtnis beeinträchtig war, und in deren Gehirnen sich Aß-Peptide ansammelten, anle138b. Darunter normalisierte sich die Hirnaktivität, Lern- und Merkfähigkeit wurden besser. Die Wirkung trat auch dann ein, wenn die Therapie erst nach der Ablagerung von Aß-Peptiden einsetzte. Darüber hinaus untersuchten die Forscher, wie sich die Substanz auf die Genaktivität auswirkt. Sie analysierten dazu die Genexpression von Neuronen des Hippocampus – ein für das Gedächtnis wichtiges Hirnareal. In den erkrankten Mäusen war die Aktivität zahlreicher Gene gestört. Ergebnis: anle138b normalisierte auch weitgehend die Genexpression und somit das Spektrum der in den Neuronen vorkommenden Proteine. Das deute darauf hin, dass die Substanz nicht nur Symptome abschwächt, sondern auch krankheitsmodifizierend sei, also den Krankheitsprozess beeinflusse, heißt es in der Mitteilung. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit bisherigen Studien. Demnach wirkt anle138b ebenfalls auf sogenannte Tau-Proteine – sie sind ebenfalls an der Alzheimer-Erkrankung beteiligt. Bei Mäusen, die von einer krankhaften Verklumpung dieser Proteine betroffen waren, linderte anle138b neurologische Beschwerden. Auf molekularer Ebene zeigte sich, dass der Wirkstoff das Zusammenlagern der Tau-Proteine verhinderte.

"Bei der Interpretation solcher Daten muss man vorsichtig sein. Denn keines der aktuellen Tiermodelle bildet die Symptome, die man bei Alzheimer-Patienten beobachtet, vollständig nach", betont Professor Gregor Eichele, Abteilungsleiter am MPI-BPC.

"Dennoch ist anle138b sicherlich recht einzigartig, da es auf die beiden Hauptmerkmale der Alzheimer-Erkrankung einwirkt. Nämlich auf Aß-Peptide und Tau-Proteine. Insofern sehe ich anle138b als möglichen Kandidaten für klinische Studien zu Alzheimer und eventuell andere neurodegenerative Erkrankungen", ergänzt DZNE-Wissenschaftler Fischer. Die Vorarbeiten dafür sind bereits im Gange: Der Wirkstoff anle138b soll in der MODAG GmbH, einer gemeinsamen Ausgründung der LMU und des MPI-BPC, zur Marktreife weiterentwickelt werden in der Hoffnung, eines Tages Krankheiten wie Parkinson, Alzheimer und Creutzfeldt-Jakob aufhalten zu können.(eb)

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