Ärzte Zeitung online, 15.10.2018

Demenz

Alzheimer-Anzeichen schon 25 Jahre vor Ausbruch

Die Alzheimer-Demenz kündigt sich in einigen Formen offenbar schon lange vor dem eigentlichen Krankheitsbeginn an. Das bringt Zeit, um die Erkrankung zu verhindern - womöglich sogar bis zu 20 Jahre.

Von Thomas Müller

Alzheimer-Anzeichen 25 Jahre vor Ausbruch

Schon 25 Jahre vor dem erwarteten Krankheitsbeginn zeigte sich bei den Genträgern in der Studie eine beschleunigte Amyloiddeposition im Gehirn.

© wildpixel / Getty Images / iStock

Das Wichtigste in Kürze

Frage: Wie verläuft die Alzheimerpathologie in den Jahren vor der Erkrankung?

Antwort: Bei familiärer Alzheimerdemenz beginnt eine verstärkte Amyloiddeposition rund 25 Jahre vor Demenzbeginn, drastische kognitive und strukturelle Veränderungen lassen sich erst fünf Jahre davor nachweisen.

Bedeutung: Das Zeitfenster für die Alzheimerprävention könnte bis zu 20 Jahre betragen.

Einschränkung: Nur wenige Teilnehmer zu den untersuchten Zeitpunkten. Unklar ist auch, wie gut sich die Resultate auf sporadische Alzheimerformen übertragen lassen.

SAINT LOUIS. Es ist eine gute Nachricht: Um eine Alzheimerdemenz zu verhindern, haben gefährdete Personen recht viel Zeit.

Denn vom Beginn der Amyloidablagerungen im Gehirn bis zu den ersten strukturellen Schäden und einem drastischen Rückgang der kognitiven Leistung dauert es fast zwei Jahrzehnte.

Sollte eine präsymptomatische Therapie gegen Beta-Amyloid die Krankheit verhindern oder verzögern können, stünde theoretisch also ein recht großes Zeitfenster offen. So lassen sich jedenfalls die bisherigen Resultate der DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network)-Studie deuten.

An dieser Studie beteiligen sich Personen mit einem Elternteil, das an einer familiären Alzheimerform erkrankt ist.

Solche Personen haben ein Risiko von 50 Prozent, ebenfalls sehr früh eine Demenz zu bekommen, wenn sie ebenfalls den auslösenden Gendefekt haben. Bei allen Teilnehmern wird ein Gentest vorgenommen, das Ergebnis erfahren sie nur auf ausdrücklichen Wunsch.

Erkrankung in festgelegtem Alter

Die Studienautoren wollen mit dem Projekt den präsymptomatischen Verlauf der Erkrankung erfassen, nicht zuletzt, um eine sporadisch auftretende Alzheimerdemenz schon vor den klinischen Symptomen zu erkennen.

Inwieweit die Resultate auf nicht genetisch bedingte Alzheimerformen übertragbar sind, ist letztlich jedoch ungewiss. Beim klinischen Verlauf gibt es aber kaum Unterschiede, auch scheinen die pathologischen Prozesse sehr ähnlich zu sein.

Der entscheidende Vorteil einer Studie bei familiärer Alzheimerdemenz ist jedoch: Die Betroffenen erkranken je nach Mutation in einem bestimmten Alter. Forscher können also schauen, welche Veränderungen sich in den Gehirnen der Genträger im jeweiligen Zeitfenster vor Erkrankungsbeginn abspielen.

Dies wurde bislang vor allem in Querschnittsstudien untersucht, Forscher um Dr. Eric McDade von der Washington University School of Medicine in Saint Louis legen nun präzisere Resultate aus Verlaufsuntersuchungen vor (Neurology 2018; 91(14): e1295-e1306). Danach sind die Veränderungen in den fünf Jahren vor Beginn einer klinischen Demenz noch dramatischer als bislang angenommen.

Studie mit 411 Teilnehmern

Das Team um McDade wertete Angaben von 411 Teilnehmern des DIAN-Projekts aus. Davon tragen 251 eine Alzheimermutation, die anderen dienten als Kontrollgruppe.

Im Schnitt waren die Teilnehmer 39 Jahre alt, für die Genträger berechneten die Forscher ein durchschnittliches Erkrankungsalter von 47 Jahren. Im Mittel waren die Genträger also rund acht Jahre vom Krankheitsbeginn entfernt, die Spannweite reichte jedoch von rund 25 Jahren vor bis einige Jahre nach Erkrankungsbeginn.

Das erwartete Alter bei Krankheitsbeginn wurde anhand der Genmutation bestimmt: Dazu verwendeten die Forscher Mittelwerte aus Datenbanken bezogen auf die jeweilige Mutation. Wenn dazu keine Angaben vorhanden waren, wurde das Alter des betroffenen Elternteils zum Erkrankungsbeginn herangezogen.

Zu Beginn der Untersuchung gab es keine nennenswerten Unterschiede bei Alter, Geschlecht und Ausbildung zwischen Genträgern und Kontrollen, wohl aber bei den untersuchten Biomarkern.

Diese schlüsselten die Forscher entsprechend des Abstands zum erwarteten Erkrankungsjahr auf und berücksichtigten dabei auch die individuellen Veränderungen zwischen den Untersuchungen. Im Schnitt konnten sie bei den Personen mit Mehrfachmessungen auf eine Beobachtungsdauer von rund zweieinhalb Jahren zurückblicken.

Beschleunigte Tau-Pathologie?

Insgesamt zeigte sich dabei schon 25 Jahre vor erwartetem Krankheitsbeginn bei den Genträgern eine beschleunigte Amyloiddeposition im Kortex, gemessen per PET. Gleichaltrige Kontrollen blieben dagegen durchweg amyloidnegativ.

Entsprechend waren auch schon die Liquorwerte für Aβ42 ein Vierteljahrhundert vor der klinischen Demenz bei den Genträgern deutlich niedriger und stiegen dann bis zum Krankheitsbeginn an, um anschließend konstant zu bleiben – ist das Gehirn mit Beta-Amyloid gesättigt, normalisiert sich der Liquorwert.

Kontrollpersonen zeigten hingegen keine Veränderungen des Wertes über die Zeit. Etwa 17 Jahre vor der klinischen Demenz fanden die Forscher erste Veränderungen bei der neuronalen Funktion.

Als Marker wurde hier der Glukosemetabolismus im Precuneus (FDG-PET) herangezogen, also einem Teil des Gehirns, der für die Gedächtnisrepräsentation wichtig ist.

Zur gleichen Zeit deutete sich auch eine verstärkte Volumenabnahme im Hippocampus an, zu richtig drastischen Veränderungen kam es dort aber erst in den fünf Jahren und vor allem zwei Jahren vor Krankheitsbeginn.

Fünf Jahre vor Beginn beschleunigte sich der geistige Abbau

Praktisch parallel zur Hippocampusatrophie ging auch die kognitive Leistung zurück: Anfangs nur sehr langsam, fünf Jahre vor Demenzbeginn beschleunigte sich der geistige Abbau, besonders ausgeprägt war der Rückgang in den zwei Jahren vor der erwarteten Demenz.

Im Großen und Ganzen deckten sich die Longitudinaldaten mit den Querschnittsergebnissen, wenngleich sich aus den Verläufen deutlich stärkere Veränderungen um den Zeitpunkt des Demenzbeginns ergaben, als dies die Querschnittsresultate nahelegten.

Deutliche Divergenzen fanden die Wissenschaftler für die Werte von phosphoryliertem Tau (pTau) im Liquor: Hier stießen sie auf eine drastische Abnahme etwa fünf Jahre vor Demenzbeginn. Eine solche ließ sich in den Querschnittsdaten nicht erkennen. Erklärt wird der Effekt mit der zunehmenden Tau-Deposition im Gehirn der Betroffenen.

Allerdings wurde eine ähnliche Dynamik bei Patienten mit sporadischer Alzheimerdemenz bisher nicht nachgewiesen. Hier wird allenfalls im Krankheitsverlauf eine Reduktion von pTau im Liquor beobachtet. Möglicherweise kommt es bei familiärer Alzheimerdemenz aufgrund des fulminanten Verlaufs zu einer beschleunigten Tau-Pathologie.

Die Forscher um McDade wollen aufgrund der geringen Zahl der untersuchten Personen zum Zeitpunkt des Krankheitsbeginns aber auch einen Zufallsbefund nicht ausschließen.

Großes Zeitfenster für Alzheimerprävention

Lassen sich die Resultate auf Personen mit sporadischer Alzheimerdemenz übertragen, so könnte sich mit Beginn einer verstärkten Amyloiddeposition 20 bis 25 Jahre vor Krankheitsbeginn ein therapeutisches Fenster zur Alzheimerprävention öffnen, "dass sich einige Jahre vor Beginn des kognitiven Abbaus langsam wieder schließt", vermuten die Neurologen um McDade.

Da Patienten mit sporadischer Alzheimerdemenz bei Krankheitsbeginn jedoch rund 30 Jahre älter sind, ist das Zeitfenster vielleicht etwas kürzer, da meist nicht nur Beta-Amyloid, sondern auch andere Faktoren – etwa vaskuläre Einflüsse – zur Demenz beitragen.

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[16.10.2018, 15:34:04]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
DIAN-Internetseite bringt es auf den Punkt
Die Internetseite von DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network), dem Netzwerk für die dominant vererbte Alzheimer-Krankheit schreibt:

"DIAN ist eine internationale Forschungsgemeinschaft führender Wissenschaftler, die es sich zum Ziel gesetzt haben, eine seltene Form der Alzheimer-Erkrankung, die durch Genmutationen verursacht wird, besser zu erforschen. Ein besseres Verständnis dieser seltenen genetischen Form der Alzheimer-Krankheit sollte auch helfen, die Ursache anderer Demenzformen zu entschlüsseln und Therapien gegen Demenz zu entwickeln. Das Netzwerk konnte durch die mehrjährige finanzielle Unterstützung des US-amerikanischen National Institute on Aging gegründet werden und umfasst Forschungsstandorte in den USA, Australia, Europa, Asien und Südamerika. Der wissenschaftliche Leiter des Projekts ist Randall Bateman, MD, Professor für Neurologie an der Washington University School of Medicine in St. Louis, USA.

Derzeit schließt DIAN Erwachsene in die Studie ein, deren biologische Eltern (Vater oder Mutter) oder Geschwister eine Genmutation aufweisen, die bekanntermaßen die dominant vererbte Form der Alzheimer-Krankheit verursacht. Die Studienteilnehmer können selbst Mutationsträger sein oder auch nicht und Krankheitssymptome zeigen oder auch nicht."
http://www.dian-info.org/de/

Die genetische Form der Alzheimer-Krankheit ist also sehr selten. Und selbst bei dieser Erkrankung ist die Ablagerung von Beta-Amyloid und Tau-Proteinen nicht Alles: Denn auch Mutationsträger können mit/ohne Gehirnveränderungen krankheits-/symptomfrei sein oder auch nicht.

M. Alzheimer und andere Demenz-Formen wie z. B. Morbus Pick (fronto-temporale Demenz), Lewy-Körper-Demenz sind keinesfalls nur auf ein paar Leitsymptome, Labor-, MRT- und SPECT-Befunde zu reduzieren. Von daher stehen die Ursachenforschung aller Demenzformen und ihre Entschlüsselung bzw. Demenz-Therapien noch im Stadium des "Trial and Error" und nicht im Bereich "Evidenz-basierter Medizin" (EbM).

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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