Ärzte Zeitung online, 04.01.2018

Diabetes

Die prognoseverbessernden Effekte neuer Antidiabetika

Die Therapie mit SGLT-2- Hemmern und GLP-1-Agonisten geht konsistent mit erniedrigten kardiovaskulären Ereignissen einher. Ein Überblick über die vorliegenden Daten.

Von Thomas Meißner

Die prognoseverbessernden Effekte neuer Antidiabetika

© Getty Images/iStockphoto

SGLT2-Hemmer (Gliflozine) forcieren die Glukoseausscheidung über den Urin und senken auf diese Weise den Blutzucker. Nierengesunde scheiden unter der Behandlung bis zu 70 g Glukose täglich aus. Doch das ist offenbar nicht alles.

Es war die Substanz Empagliflozin, für das in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie erstmals herauskam, dass der kombinierte Parameter kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und nichttödlicher Schlaganfall im Vergleich zur Standardtherapie bei Typ-2-Diabetes signifikant seltener auftritt.

Die Teilnehmer dieser Studie waren im Mittel 63 Jahre alt, mehr als die Hälfte von ihnen litt bereits über zehn Jahre an Diabetes mellitus und so gut wie alle hatten eine kardiovaskuläre Erkrankung. Im Zeitraum von im Median drei Jahren traten bei 12,1 Prozent der Patienten in der Kontrollgruppe ein Herzinfarkt, ein Schlaganfall oder ein kardiovaskulär bedingter Tod auf, unter Empagliflozin war das bei 10,5 Prozent der Fall.

Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion um 14 Prozent. Betrachtet man die kardiovaskulären Todesfälle allein, war die Wahrscheinlichkeit dafür um 38 Prozent gesunken (5,9 versus 3,7 Prozent) (NEJM 2015; 373:2117-28).

Weniger kardiovaskuläre Ereignisse

Ganz ähnlich verlief die Studie CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) mit über 10.000 Typ-2-Diabetes-Patienten: Die Behandlung von Typ-2-Diabetikern mit dem SGLT2-Hemmer Canagliflozin (in Deutschland nicht erhältlich), additiv zur Standardbehandlung gegeben, reduzierte die Zahl kardiovaskulärer und renaler Ereignisse, und zwar unabhängig davon, ob zuvor bereits entsprechende Ereignisse stattgefunden hatten oder nicht – also im Vergleich von Primär- und Sekundärprävention.

In der Gesamtkohorte traten unter dem SGLT2-Hemmer 26,9 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre auf, in der Kontrollgruppe 31,5 pro 1000 Patientenjahre, eine relative Risikoreduktion um 14 Prozent. Renale Ereignisse (Nierenfunktionsverschlechterung, Nierentransplantation, renal bedingter Tod) und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz waren in den Primär- und Sekundärpräventionskohorten ähnlich reduziert (Circulation 2017; online 13. November).

Allerdings waren in der Verumgruppe mehr Amputationen vorgenommen worden, wenngleich der Unterschied zu Placebo nicht signifikant war. Die noch laufende CREDENCE-Studie wird näheren Aufschluss geben über Effekte auf die Nierenfunktion.

Real World-Daten aus Skandinavien

Schließlich sind es die positiven Ergebnisse der CVD REAL Nordic-Studie, die "Real World"-Daten aus drei skandinavischen Ländern liefert, und die Diabetologen inzwischen annehmen lassen, dass es sich bei den prognostisch günstigen Auswirkungen der SGLT2-Hemmer um einen Klasseneffekt handelt. 90.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes waren in den genannten Ländern zwischen 2012 und 2015 Antidiabetika neu verordnet worden, im Verhältnis 1:3 waren Patienten mit SGLT2-Hemmern verglichen worden mit merkmalsgleichen Patienten, die andere Antidiabetika erhalten hatten.

Der mit Abstand am häufigsten eingenommene SGLT2-Hemmer war Dapagliflozin (94 Prozent), gefolgt von Empagliflozin und Canagliflozin. Bei 25 Prozent der Patienten bestand bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung – das Risiko in der Gesamtkohorte war also deutlich niedriger als in den oben genannten Studien.

Dennoch war die kardiovaskuläre Mortalität um fast 50 Prozent vermindert, das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse um 22 Prozent, das Risiko für klinische Ereignisse infolge Herzinsuffizienz um 30 Prozent. Alle Unterschiede waren hochsignifikant und unabhängig davon, ob bereits eine manifeste Herzkreislauf-Erkrankung vorlag oder nicht. Auch das Risiko für schwere Hypoglykämien war unter SGLT2-Hemmung signifikant niedriger als in der Vergleichskohorte (Lancet Diab Endocrinol 2017; 5(9):709-17).

Außer den drei skandinavischen Ländern Schweden, Norwegen und Dänemark beteiligen sich auch die USA, Großbritannien und Deutschland am CVD-REAL-Register. Daraus ergibt sich ebenfalls, dass SGLT2-Hemmer im Vergleich zu anderen Antidiabetika mit einem signifikant erniedrigten Risiko für Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz und einer signifikant niedrigeren Mortalität assoziiert sind.

Weitere Studienergebnisse erwartet

Für die GLP-1-Analoga Liraglutid und Semaglutid (jetzt von der FDA zugelassen) sind in Studien inzwischen ebenfalls kardio- und nephroprotektive Effekte nachgewiesen worden. In der Studie LEADER mit über 9000 Teilnehmern im Alter von im Mittel 64 Jahren und einer Diabetesdauer von fast 13 Jahren bestand bei über 80 Prozent bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung inklusive vorangegangener Herzinfarkte und Schlaganfälle.

Den primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall) erreichten innerhalb von knapp vier Jahren 13 Prozent versus 14,9 Prozent der Patienten zugunsten von Liraglutid (NEJM 2016; 375:311-22).

In der SUSTAIN-Studie waren knapp 3300 Typ-2-Diabetes-Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko oder chronischer Nierenerkrankung oder beidem einmal wöchentlich zusätzlich mit Semaglutid oder Placebo behandelt worden. Erneut lautet der Befund: Die Rate kardiovaskulärer Todesfälle, nichttödlicher Herz- und Hirninfarkte war unter dem GLP-1-Analogon signifikant niedriger als in der Vergleichsgruppe (NEJM 2016; 375:1834-44).

Seit es die Zulassungsbehörden FDA und EMA vor Jahren den Herstellern von Antidiabetika zur Auflage gemacht haben, die kardiovaskuläre Unbedenklichkeit der Substanzen nachzuweisen, sind fast 20 Studien mit DPP-4-Hemmern, GLP-1-Agonisten und SGLT2-Hemmern initiiert worden.

In den kommenden drei Jahren werden noch viele weitere Ergebnisse erwartet. Dies könnte die antidiabetische Behandlung bei Typ-2-Diabetes nachhaltig verändern.

Positive Studiendaten in Kürze

» Die EMPA-REG-OUTCOME-Studie hat ergeben, dass bei Typ-2-Diabetikern eine Therapie mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin im Vergleich zur Standardtherapie zu einer relativen Risikoreduktion von 14 Prozent beim kombinierten Parameter Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod führt.

» In der CANVAS-Studie, in der Typ-2-Diabetiker den SGLT2Hemmer Canagliflozin additiv zur Standardbehandlung erhielten, reduzierte sich das relative Risiko für kardiovaskuläre und renale Ereignisse um 14 Prozent.

» Die CVD REAL Nordic-Studie hat ergeben, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter einer Therapie mit SGLT2-Hemmern im Vergleich mit einer Therapie mit anderen Antidiabetika die kardiovaskuläre Mortalität um fast 50 Prozent vermindert ist.

» In den Studien LEADER und SUSTAIN wurden mittlerweile auch für die GLP-1-Analoga Liraglutid und Semaglutid kardio- und nephroprotektive Effekte nachgewiesen.

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