Ärzte Zeitung, 08.10.2009

Mit Chemokin-Hemmern gegen Atherosklerose-Plaques

Um den Forschungspreis des Galenus-von-Pergamon-Preises 2009 bewirbt sich Professor Christian Weber aus Aachen mit einer Publikation über ein neues Konzept zur Atherosklerose-Therapie. Darin geht es um die nebenwirkungsarme Unterbrechung der Wechselwirkung von Chemokinen, die die Atherosklerose fördern.

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Computermodell der Chemokine CXLC4 und CCL5. Als Paar locken sie Monozyten und Immunzellen an.

Ärzte Zeitung: In der Publikation, mit der Sie und Ihre Kollegen sich um den Galenus-Preis bewerben, stehen die Blutplättchen-Peptide CCL5 und CXCL4 im Zentrum. Welche Funktion haben diese Chemokine auf der Oberfläche von Endothelzellen?

Professor Christian Weber: Diese Chemokine können aus aktivierten Blutplättchen freigesetzt und auf der Oberfläche von entzündlich aktiviertem oder atherosklerotischem Endothel gebunden werden. Dort verstärken sie gemeinsam, durch synergistische Interaktion die Anheftung und Auswanderung zirkulierender Immunzellen, vor allem von Monozyten, die die Atherosklerose fördern.

Ärzte Zeitung: Was hat Sie als erster Forscher auf die Spur der beiden Chemokine im Zusammenhang mit Atherosklerose gebracht?

Weber: Wir konnten die luminale Ablagerung dieser Chemokine in Arterien mit atherosklerotischen Frühläsionen nachweisen. Umgekehrt hemmt die pharmakologische Blockade oder auch eine genetische Defizienz der Rezeptoren dieser Chemokine in Mausmodellen die Atherosklerose. Ähnliche Hinweise ergeben sich für Plaquematerial und genetische Polymorphismen von Patienten.

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Querschnitte der Aorta von Mäusen. Die Behandlung mit einem Hemmstoff verringert im Vergleich zu Kontrolltieren ohne diese Therapie atherosklerotische Läsionen. Fotos (3): Modifiziert nach Koenen et al., Nat. Med. 15, 2009,15, 97

Ärzte Zeitung: Warum bilden eigentlich die beiden Chemokine ein Paar und locken dadurch Monozyten und Zellen des Immunsystems an, die die Atherosklerose fördern?

Weber: Beide Chemokine bilden bereits in den Speichergranula der Thrombozyten einen Komplex. Dies kommt dadurch zustande, dass die beweglichen Enden der Chemokine sich umschlingen und durch hohe freie elektrostatische Bindungsenergie stabilisiert werden. Dies bedingt, dass die beiden Partner fest aneinander binden und es dadurch zu einer hohen Wahrscheinlichkeit der Wechselwirkung zwischen beiden kommt.

Ärzte Zeitung: Sie haben nun ein Peptid entwickelt, das verhindert, dass sich CCL5 und CXCL4 paaren, oder das sogar dazu führt, dass bereits gebildete Paare auseinander fallen. Welche Folgen hat das bei Tieren mit Atherosklerose?

Weber: Das stabile zyklische Peptid bindet mit hoher Affinität an beide Bindungspartner und kann dadurch die Wechselwirkung zwischen den Beiden unterbinden oder unterbrechen. In Mäusen mit Atherosklerose schwächt dies die Anheftung und Einwanderungen von Monozyten in der Gefäßwand und führt so zu einer geringeren und stabileren Ausprägung atherosklerotischer Läsionen.

Ärzte Zeitung: Warum wird offenbar das Immunsystem durch den Hemmstoff nicht durcheinander gebracht?

Weber: Da nur die verstärkende Wechselwirkung der Bindungspartner unterbunden wird, bleiben die physiologische Rezeptoraktivität und die Funktion der beiden Chemokine selbst unbeeinträchtigt. So treten keine unerwünschten Wirkungen auf die Funktion der T-Lymphozyten oder die Elimination viraler Infektionen auf, wie sie zum Beispiel bei direkter Rezeptorblockade beobachtet worden sind.

Ärzte Zeitung: Welchen Vorteil hätte eine solche Therapie möglicherweise bei Atherosklerose-Patienten im Vergleich zur Behandlung mit Statinen?

Weber: Durch ihre vielfältigen Vorteile ist und bleibt die Behandlung mit Statinen die erste Säule in der Prävention sowie in der Therapie von Patienten mit Atherosklerose. Das von uns entwickelte therapeutische Prinzip hätte den Vorteil einer möglicherweise additiven therapeutischen Effizienz bei günstigem Nebenwirkungsprofil auch in frühen Stadien der Atherosklerose-Entstehung.

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Ärzte Zeitung: Könnte sich der Hemmstoff auch als Marker für die bildgebende Diagnostik in der Kardiologie nutzen lassen?

Weber: Das Peptid reichert sich in markierter Form - wie auch die beiden Bindungspartner - an den Prädilektionsstellen der Atherosklerose, zum Beispiel an den Gefäßabzweigungen oder an der Aortenwurzel an. Deshalb könnte man sich durchaus vorstellen, dass sich das Peptid als Marker für die molekulare Diagnostik zur Früherkennung atherosklerotischer Läsionen, etwa durch nuklearmedizinische oder optische Bildgebung, eignet.

Ärzte Zeitung: Ihre Entdeckung wurde patentiert, Sie haben eine Firma gegründet. Auf Ihrem Gebiet haben Sie mehrere Mitbewerber. Was zeichnet Ihr Konzept und Produkt gegen Atherosklerose aus?

Weber: Unser Konzept ist ein völlig neues Prinzip zur therapeutischen Beeinflussung der funktionellen Wechselwirkung von Chemokinen bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen und Prozessen. Beispiele dafür sind Vaskulitis, Transplantvaskulopathie, multiple Sklerose, Ischämie/Reperfusion und COPD. Außer der möglichen Entwicklung von kleinmolekularen Antagonisten zeichnet sich der biologische Ansatz mit stabilen Peptiden dadurch aus, dass sie rasch verfügbar sind.

Ärzte Zeitung: Sie haben erste Sicherheitsstudien über zwölf Wochen im Tierversuch erfolgreich absolviert. Wie geht es jetzt weiter?

Weber: Das Unternehmen Carolus Therapeutics Inc. testet außer der Entwicklung und Validierung nun weitere Peptidvarianten. Zudem wird das Peptid mit der Bezeichnung CT-2008 jetzt in mehreren Modellen der Entzündung - etwa der Ischämie/Reperfusion und COPD - sowie seine Pharmakokinetik unter anderen bei Ratten und Kaninchen evaluiert. So lässt sich auch in weiteren Modellen eine Wirksamkeit nachweisen. Außerdem werden optimale Wege für die Applikation und Bioverfügbarkeit sowie zur molekularen Bildgebung erforscht. Nach der Überprüfung der Chemokin-Interaktion bei Koronarpatienten im TIMI-Kollektiv und der Korrelation mit anderen Biomarkern und Endpunkten wird dann die klinische Studienphase eingeleitet.

Die Fragen stellte Peter Leiner

Das Forschungsthema

Professor Christian Weber und seine Kollegen bieten mit ihren Forschungsergebnissen ein neues Konzept, das eine nebenwirkungsarme Möglichkeit zur Therapie bei Atherosklerose eröffnet. In Tierversuchen ist es den Forschern gelungen, die Wechselwirkung sogenannter Chemokine zu unterbrechen, die normalerweise atherogen und entzündungsfördernd wirken (Nat Med 15 / 1, 2009, 97). Die als Chemokine bezeichneten Eiweißmoleküle CCL5 und CXCL4 werden von Thrombozyten synthetisiert und können ein pathophysiologisch wirksames Paar bilden. Sie fördern die Entstehung der Atherosklerose, indem sie sich an die Oberfläche von entzündlich aktiviertem oder atherosklerotischem Endothel anheften und dort das Andocken und Auswandern vor allem von Monozyten verstärken. Ein von den Forschern entwickelter Peptid-Antagonist bindet fest an beide Chemokine. Er verhindert, dass sie ein Paar bilden. Bereits gebildete Paare fallen auseinander. Folge in Tierversuchen war, dass in Mäusen mit Atherosklerose dies Anheftung und Einwanderung von Monozyten in die Gefäßwand verhinderte. Es gab weniger atherosklerotische Läsionen, die zudem stabilisiert wurden. (eb)

Der Forschungsleiter

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Professor Christian Weber ist Direktor des Instituts für Molekulare Herz-Kreislaufforschung (IMCAR) am Universitätsklinikum der RWTH Aachen.

Forschungsschwerpunkte sind die Mechanismen der Atherosklerose im Zusammenhang mit vaskulären Noxen, zum Beispiel Stoffwechselstörungen und Entzündungsmediatoren wie Chemokine, die bei Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Hyperlipidämien, aber auch bei der entzündlichen Komponente der Adipositas von Bedeutung sind.

Im Jahr 2007 gründet Weber das Unternehmen Carolus Therapeutics mit Sitz in San Diego mit.(eb)

Das Forscherteam

Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung (IMCAR), Universitätsklinikum der RWTH Aachen

  • Professor Dr. Christian Weber
  • (Bewerber)
  • Dr. rer. nat. Rory Koenen,
  • Dr. med.Philipp v. Hundelshausen,
  • Dipl.-Biol. Birgit Kramp,
  • Dipl.-Biol. Alisina Sarabi,
  • Dr. med. Elisa Liehn,
  • PD Dr. med.Alma Zernecke

CARIM Maastricht

  • Professor Tilman Hackeng, PhD

University of Minnesota

  • Irina Nesmelova, PhD,
  • Professor Kevin Mayo, PhD

Universität Graz

  • Dr. Anna Piccinini,
  • Professor Dr. Andreas Kungl

University of Aarhus

  • Professor Dr. Soren Paludan

Children's Hospital Philadelphia

  • Dr. Anna Kowalska

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