Ärzte Zeitung, 27.04.2007

Warum das Nitrat PETN keine Toleranz macht

Mechanismus aufgeklärt

MANNHEIM (Rö). Pentaerithrityltetranitrat (PETN) erzeugt im Gegensatz zu anderen Nitraten keine Ni-trattoleranz. Diese klinische Beobachtung ist jetzt durch Forschungsergebnisse auf molekularer Ebene zu begründen.

Einen Einblick in die komplexen Zusammenhänge bei der Entwicklung von Nitrattoleranz hat Dr. Andreas Daiber vom Klinikum der Universität Mainz beim Kardiologen-Kongress in Mannheim gegeben. Zu Nitrattoleranz kommt es durch die verstärkte Produktion reaktionsfreudiger Sauerstoffspezies. Dies wird auch als oxidativer Stress bezeichnet.

Diese reaktionsfreudigen Sauerstoffspezies hemmen die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2), ein Enzym, das Nitroverbindungen zum therapeutisch wirksamen Stickstoffmonoxid NO abbaut. Dieses Enzym baut jedoch auch PETN ab, betonte Daiber beim Symposium des Unternehmens Actavis, das PETN als Pentalong im Programm hat.

Warum es dennoch einen Unterschied zwischen PETN und anderen Substanzen bei der Toleranzentwicklung gibt, erklärt Daiber aufgrund von Experimenten mit unterschiedlichen Wirkungen der Substanzen auf ein anderes Enzym: die Heme-Oxygenase-1. Sie ist ein wichtiges antioxidatives Enzym, das einen protektiven Effekt hat. Dieses Enzym hat offenbar die Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Nitrattoleranz.

Belege dafür hat Daiber bei seinen Experimenten mit Wistar-Ratten gefunden. Dabei fand er heraus, dass die Protein- und RNA-Expression als Zeichen der Aktivität der Heme-Oxygenase-1 durch PETN gesteigert wurde, aber nicht durch Nitroglyzerin.

Anders als bei einer Nitroglyzerin-Therapie hatte PETN zudem keinen signifikanten Einfluss etwa auf die NO-Signalübertragung und die Produktion besonders reaktiver Sauerstoffspezies. Und bei den Tierversuchen bestätigte sich auch, was aus der Erfahrung bei der Therapie von Patienten bekannt ist: PETN induzierte im Gegensatz zu anderen Nitraten keine Nitrattoleranz.

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