Ärzte Zeitung online, 12.11.2018

Ausnahmestudie REDUCE IT vorgestellt

Spezielles „Fischöl“-Präparat verblüfft mit sensationellen Ergebnissen zum Herzschutz

Die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren hat in der beim AHA-Kongress präsentierten REDUCE IT-Studie eine erstaunliche Wirkung entfaltet. In der dort ebenfalls vorgestellten Studie VITAL war der Effekt einer solchen Intervention gleich Null. Das ist nicht so widersprüchlich, wie es den Anschein hat.

Von Veronika Schlimpert

Spezielles „Fischöl“-Präparat verblüfft mit sensationellen Ergebnissen zum Herzschutz

Immer wieder kontrovers diskutiert: der mögliche Herzschutz durch die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren. Die beim AHA-Kongress präsentierte REDUCE IT-Studie hat nun für eine Überraschung gesorgt.

© Schlierner/ stock.adobe.com

CHICAGO. Die einen jubeln, die anderen schütteln ungläubig den Kopf. Eine Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren hat in der REDUCE IT-Studie tatsächlich eine protektive Wirkung entfaltet, und die war sogar ziemlich beeindruckend: Die Studienteilnehmer, die alle erhöhte Triglyzerid-Werte hatten, profitierten unter dieser Therapie von einer deutlichen Reduktion tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse.

Die von Professor Deepak Bhatt aus Boston aktuell bei einer Late-Breaking-Sitzung des Kongresses der American Heart Association (AHA) vorgestellte randomisierte Placebo-kontrollierte Studie wurde zeitgleich im „New England Journal of Medicine“ publiziert (NEJM 2018; online 10. November).

War das Urteil zu voreilig?

Ihre Ergebnisse gleichen einer Sensation. In den letzten Jahren gingen den Verfechtern einer kardiovaskulären Prävention mit Fischöl-Kapsel nämlich allmählich die Argumente aus. In vielen Studien hatte sich die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren als wirkungslos herausgestellt, so auch in der erst kürzlich beim ESC-Kongress in München vorgestellten ASCEND-Studie. Nicht wenige Experten haben die Omega-3-Säure-Supplementierung daraufhin endgültig abgeschrieben. „Es gibt keine einzige Rechtfertigung für die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren“, lautete damals das Fazit der ASCEND-Studienautorin Dr. Louise Bowman.

War dieses Urteil zu voreilig?

Der US-amerikanische AHA-Herzkongress könnte nun als Wendepunkt für die Omega-3-Fettsäure-Supplementierung in die Medizingeschichte eingehen – wäre da nicht eine weitere Studie, die in derselben Sitzung wie REDUCE IT präsentiert wurde: die VITAL-Studie (NEJM 2018; online 10. November). Vitaler waren die Teilnehmer dieser Studie jedenfalls nicht, wenn sie Omega-3-Fettsäuren eingenommen hatten: Der Effekt dieser Intervention war gleich Null.

Präparat mit EPA in reiner Form

Wenn man sich beide Studien jedoch genauer anschaut, sind die Ergebnisse nicht so ambivalent, wie sie auf dem ersten Blick erscheinen mögen.

In der REDUCE IT-Studie wurde ein spezielles Omega-3-Fettsäure-haltiges Präparat namens Vascepa® in hoher Dosis (2 × 2 g täglich) getestet. Das verschreibungspflichtige Präparat enthält Eicosapentaensäure (EPA) in reiner Form (Icosapent Ethyl), also nicht wie in anderen Fischöl-Präparaten üblich in Kombination mit Docosahexaensäure (DHA). Studiensponsor war der Hersteller Amarin.

Eingeschlossen wurden 8179 Patienten mit erhöhten Triglyzerid-Werten (> 150 bis < 500 mg/dl) und recht niedrigem LDL (41 bis 100 mg/dl). Alle Patienten hatten Statine eingenommen, viele hatten eine kardiovaskuläre Erkrankung oder Diabetes in Kombination mit mindestens einem weiteren Risikofaktor. Die Intervention zielte also auf eine Sekundär- wie auch Primärprävention ab, wobei letztere Patientengruppe mit 30 Prozent vertreten war.

Nach im Mittel 4,9-jähriger Therapie war bei 17,2 Prozent der mit EPA und bei 22 Prozent der mit Placebo Behandelten ein Ereignis des primären kombinierten Endpunktes aufgetreten (kardiovaskulär verursachter Tod, nichttödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder koronare Revaskularisation): Die EPA-Zufuhr hatte eine signifikante Risikoreduktion um 25 Prozent bewirkt (95%-KI: 0,68–0,83; p < 0,001). Das entspricht einer NNT (Number Needed to Treat) von nur 21.

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Sorgfalt – das gilt auch für das komplexe Verfahren, mit dem EPA für das in der Studie REDUCE IT geprüfte Präparat aus Fisch isoliert wird.

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Die Rate für den wichtigsten sekundären Endpunkt – kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Infarkt oder Schlaganfall – wurde signifikant um 26 Prozent gesenkt (11,2 Prozent vs. 14,8 Prozent; 95%-KI: 0,65–0,83; p < 0,001). Hier betrug die NNT 28. Kardiovaskuläre Todesfälle waren mit EPA ebenfalls seltener (4,3 vs. 5,2 Prozent; Hazard Ratio, HR: 0,80; 95%-KI: 0,66–0,98; p =0,03). Die Herzinfarktrate wurde relativ um 31 Prozent (6,1 vs. 8,7 Prozent), die Schlaganfallrate um 28 Prozent (2,4 vs. 3,3 Prozent) reduziert – beides ebenfalls signifikante Unterschiede.

Im Gegensatz zur REDUCE IT-Studie zielte die VITAL-Studie nur auf Primärprävention ab. Die 25.871 über 50-jährigen Teilnehmer entsprachen also eher dem Durchschnittsbürger, der in den Glauben an eine kardioprotektive Wirkung herkömmliche Fischöl-Kapseln im Supermarkt kaufen würde. Die in VITAL verwendeten 1 Gramm-Fischöl-Kapseln enthielten 840 mg Omega-3-Fettsäuren und zwar EPA (460 mg) und DHA (380 mg). Laut Angaben der Studienautoren entspricht dies der von der AHA für KHK-Kranke empfohlenen Dosis.

In dieser Studie hatte die Omega-3-Säure-Supplementierung keinen Einfluss auf den primären Endpunkt – Herzinfarkte, Schlaganfälle und kardiovaskulärer Tod – gehabt (386 vs. 419 Ereignisse; HR: 0,92; 95%-KI: 0,80–1,06; p=0,24). Und auch invasive Krebsarten (ein weiterer primärer Endpunkt) waren nicht seltener als in der Placebo-Gruppe (820 vs. 797 Ereignisse, HR: 1,03; 95%-KI: 0,93–1,13; p=0,56). Einzig hinsichtlich eines sekundären Endpunktes, der Häufigkeit von Herzinfarkten, gab es ein Signal für einen möglichen Nutzen (HR: 0,72; 95%-KI: 0,59–0,90).

Die Ergebnisse würden die Frage aufwerfen, ob eine Omega-3-Fettsäure-Supplementierung in der Primärprävention anders wirke als in der Sekundärprävention, kommentieren die Studienautoren um Dr. Joann Manson das neutrale Ergebnis.

Es wäre ein großer Fehler, die positiven REDUCE-IT-Ergebnisse nun als Begründungn zu nutzen, herkömmliche Fischöl-Präparate ais Drugstore zu empfehlen.

Professor Deepak Bhatt, Boston, Autor der Studie REDUCE IT

REDUCE-IT-Autor Bhatt und seine Kollegen vermuten, dass vor allem zwei Faktoren – die höhere Dosierung (4 g täglich) und die in REDUCE IT verwendete spezifische Formulierung (hochgereinigt) – dafür verantwortlich sind, dass die Studie im Gegensatz zu anderen Studien einschließlich VITAL positiv ausgegangen ist. Metabolische Daten würden belegen, dass Formulierungen mit DHA zu einem Anstieg der LDL-Cholesterin-Spiegel führen; bei EPA-haltigen Präparaten sei dies nicht der Fall.

Studienergebnisse übertragbar?

Ihrer Ansicht nach darf man die Ergebnisse von REDUCE IT deshalb nicht auf freiverkäufliche Nahrungsergänzungsmittel und Fischöl-Kapseln übertragen, die eine Mixtur von Omega-3-Fettsäuren enthalten. Es wäre ein großer Fehler, die positiven REDUCE IT-Ergebnisse in gutem Glauben an die Wirksamkeit von Omega-3-Fettsäuren nun als Begründung dafür zu nutzen, Patienten herkömmliche Fischöl-Präparate aus dem Drugstore zu empfehlen, betonte Bhatt vor Journalisten: „Das Geld dafür können Sie sich sparen!“

Prinzipiell erscheint es auch den Studienautoren der VITAL-Studie plausibel, dass eine Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren einen Herzschutz bietet. In experimentellen Studien hätten die Fettsäuren antithrombotische, antiinflammatorische und blutdrucksenkende Effekte entfaltet und Triglyzeride gesenkt. In der Studie REDUCE IT wirkte die EPA-Gabe aber selbst dann kardioprotektiv, wenn die Triglyzeride nach einem Jahr weiterhin hoch waren – sprich, die lipidsenkende Wirkung kann nicht der alleinige Grund für die erreichte Risikoreduktion sein.

Dafür, dass Omega-3-Fettsäuren antithrombotisch wirken, spricht auch, dass zumeist leichte Blutungskomplikationen in der REDUCE IT-Studie in der Interventions-Gruppe tendenziell häufiger aufgetreten waren als in der Placebo-Gruppe; generell waren solche Ereignisse aber eher selten (2,7 vs. 2,1 Prozent; p=0,06).

Weitere Infos zur Kardiologie auf www.kardiologie.org

Fakten zu Vascepa®

  • In der REDUCE IT-Studie wurde das Omega-3-Fettsäure-haltige Präparat Vascepa® in hoher Dosis (2 × 2 g täglich) getestet.
  • Das verschreibungspflichtige US-Präparat enthält Eicosapentaensäure (EPA) in reiner Form (Icosapent Ethyl), also nicht wie in anderen Fischöl-Präparaten üblich in Kombination mit Docosahexaensäure (DHA). In Deutschland gibt es keine Monokapseln mit EPA, sondern immer nur als Fischöl mit mindestesn EPA + DHA – macnhmal noch weiteren Omega-3-Fettsäuren.
  • Vascepa® ist von der FDA zugelassen als Diätzusatz zur Senkung erhöhter Triglyzerid-Werte bei Patienten mit schwerer Hypertriglyeridämie (≥ 500 mg/dl).
  • Der Hersteller Amarin weist ausdrücklich darauf hin, dass es sich bei diesen Kapseln nicht um Fischöl handele. Der enthaltene Wirkstoff werde aber durch ein von der FDA geprüftes komplexes Verfahren aus Fisch isoliert. (vsc)
Weitere Beiträge aus diesem Themenbereich
[14.11.2018, 09:41:13]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
REDUCE-IT: Auf Hypertriglyzeridämie reduziert! (Ausführliche Fassung)
Ein spezielles „Fischöl“-Präparat verblüfft mit angeblich sensationellen Ergebnissen zum Herzschutz. Doch was steckt wirklich dahinter? In der REDUCE-IT-Studie wurden nach Angaben des Präparate-Herstellers und der Autoren bei Hypertriglyzeridämie-Patienten und laufender Statin-Therapie mit optimalen Cholesterin-Werten gegen Mineralöl-Kapseln als Placebo getestet.

"Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia" von Deepak L. Bhatt et al." lautet die Originalpublikation. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792

Methodik genauer überprüfen

Risiko-Patientinnen und -Patienten (kardiovaskuläre Krankheiten, Diabetes, andere Risikofaktoren), welche Statin-Therapien (mit/ohne Ezetemibe) bekamen und deren Nüchtern-Triglyzerid-Werte zwischen 135 bis 499 mg% (erhöht) bzw. deren LDL-Spiegeln zwischen 41 bi1 100 mg% (erniedrigt) lagen, wurden einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blind-, placebo-kontrollierten Studie unterzogen. ["Methods - We performed a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving patients with established cardiovascular disease or with diabetes and other risk factors, who had been receiving statin therapy and who had a fasting triglyceride level of 135 to 499 mg per deciliter (1.52 to 5.63 mmol per liter) and a low-density lipoprotein cholesterol level of 41 to 100 mg per deciliter (1.06 to 2.59 mmol per liter)"].

Studienmodalitäten

Stutzig machen auch die Studienmodalitäten: Jedes der teilnehmenden Studien-Orte hatte durchschnittlich nur etwa 17 Teilnehmer eingeschrieben. Pro Land gab es im Mittel nur ca. 744 eingeschriebene Teilnehmer. ["Results - A total of 8.179 patients were enrolled (70.7% for secondary prevention of cardiovascular events) and were followed for a median of 4.9 years...Patients were enrolled and followed at 473 participating sites in 11 countries."]. Damit war dieses Studien-Klientel hoch selektioniert, hatte offensichtlich gar kein in der Praxis viel häufiger relevantes Hypercholesterinämie-Problem, sondern ein isoliertes, offensichtlich therapieresistentes Hypertriglyzeridämie-Problem.

Hersteller-gesponsert

Die Hersteller-gesponserte REDUCE-IT-Studie wurde nach eigenen Angaben von der Hersteller-Firma massiv beeinflusst und gesteuert. ["In brief, REDUCE-IT was a phase 3b randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing icosapent ethyl (2 g twice daily with food [total daily dose, 4 g]) with a placebo that contains mineral oil to mimic the color and consistency of icosapent ethyl. Randomization was stratified according to cardiovascular risk stratum (secondary-prevention cohort or primary-prevention cohort, with primary prevention capped at 30% of enrolled patients), use or no use of ezetimibe, and geographic region. Further details of the study design are provided in Figure S1 in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org. Patients were enrolled and followed at 473 participating sites in 11 countries. The first patient underwent randomization on November 28, 2011, and the last on August 4, 2016.
The trial was sponsored by Amarin Pharma. The steering committee, which consisted of academic physicians (see the Supplementary Appendix), and representatives of the sponsor developed the protocol, available at NEJM.org, and were responsible for the conduct and oversight of the study, as well as the interpretation of the data. The sponsor was responsible for the collection and management of the data. The protocol was approved by the relevant health authorities, institutional review boards, and ethics committees. All the data analyses were performed by the sponsor, and the primary, secondary, and tertiary adjudicated end-point analyses were validated by an independent statistician from the data and safety monitoring committee. The first author vouches for the completeness and accuracy of the data and analyses and for the fidelity of the trial to the protocol."] Zitat Ende
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792
"Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia" von Deepak L. Bhatt et al.

Mineralöl als Placebo?

Ausgerechnet Mineralöl als Placebo-Vergleichs-Substanz den Probanden in einer Doppelblindstudie zuzuführen ist insofern problematisch, weil durch potenzielle, gesundheitsschädliche Nebenwirkungen der Abstand zu der positiv wirksamen Verum-Vergleichsgruppe vergrößert werden könnte. https://www.msdmanuals.com/de-de/profi/verletzungen,-vergiftungen/vergiftung/kohlenwasserstoff-vergiftungen

Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die vorliegende, aus der Masse der Negativ-Studien einzig positiv herausragende Studie, die einzige zum Nachweis der Wirkungen des speziellen Omega-3-Fettsäure-haltigen Präparates namens Vascepa® in hoher Dosis (2 × 2 g täglich) ist. Das von der FDA/USA als Diätzusatz zugelassene Präparat zur Senkung erhöhter Triglyzerid-Werte bei Patienten mit schwerer Hypertriglyeridämie (≥ 500 mg/dl) enthält Eicosapentaensäure (EPA) in reiner Form (Icosapent-Ethyl). Seine Wirkung gilt ganz offensichtlich nicht für die in der Praxis viel häufigeren Hypercholesterinämie-Probleme, sondern nur für ein isoliertes, selteneres, offensichtlich therapieresistentes Hypertriglyzeridämie-Problem. Von daher besteht der dringende Verdacht, dass es sich hier um einen Fall von wissenschaftlicher Irreführung ("scientific misconduct") handeln könnte.

Unerfindlich bleibt für mich, wie das NEJM eine derartig fragwürdige Publikation überhaupt zulassen konnte.

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund  zum Beitrag »
[13.11.2018, 14:56:50]
Prof. Dr. Klaus Meinen 
Vascepa
Wie kann man die Vascepa Kapseln hier in Deutschland erhalten und wann wird das Präparat hier vermarktet? zum Beitrag »
[13.11.2018, 11:44:31]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
REDUCE-IT-STUDIE: Wirksubstanz wurde gegen Mineralöl als Placebo getestet!
Die Hersteller-gesponserte REDUCE-IT-Studie wurde nach eigenen Angaben von der Hersteller-Firma massiv beeinflusst und gesteuert. ["In brief, REDUCE-IT was a phase 3b randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing icosapent ethyl (2 g twice daily with food [total daily dose, 4 g]) with a placebo that contains mineral oil to mimic the color and consistency of icosapent ethyl. Randomization was stratified according to cardiovascular risk stratum (secondary-prevention cohort or primary-prevention cohort, with primary prevention capped at 30% of enrolled patients), use or no use of ezetimibe, and geographic region. Further details of the study design are provided in Figure S1 in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org. Patients were enrolled and followed at 473 participating sites in 11 countries. The first patient underwent randomization on November 28, 2011, and the last on August 4, 2016.
The trial was sponsored by Amarin Pharma. The steering committee, which consisted of academic physicians (see the Supplementary Appendix), and representatives of the sponsor developed the protocol, available at NEJM.org, and were responsible for the conduct and oversight of the study, as well as the interpretation of the data. The sponsor was responsible for the collection and management of the data. The protocol was approved by the relevant health authorities, institutional review boards, and ethics committees. All the data analyses were performed by the sponsor, and the primary, secondary, and tertiary adjudicated end-point analyses were validated by an independent statistician from the data and safety monitoring committee. The first author vouches for the completeness and accuracy of the data and analyses and for the fidelity of the trial to the protocol."] Zitat Ende 
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792 
"Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia" von Deepak L. Bhatt et al.
 
Ausgerechnet Mineralöl als Placebo-Vergleichs-Substanz den Probanden in einer Doppelblindstudie zuzuführen ist insofern problematisch, weil durch potenzielle, gesundheitsschädliche Nebenwirkungen der Abstand zu der positiv wirksamen Verum-Vergleichsgruppe vergrößert werden könnte. https://www.msdmanuals.com/de-de/profi/verletzungen,-vergiftungen/vergiftung/kohlenwasserstoff-vergiftungen Unerfindlichen bleibt, wie das NEJM eine derartige Publikation zulassen konnte.

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund zum Beitrag »
[13.11.2018, 10:45:47]
Dr. Wolfgang Knüll 
Omega 3
...gehört nach den neuesten Meta-Studien in die Zeit, wo das wünschen noch geholfen hat. Gegenwehr war zu erwarten. Dabei stellt man doch nur wieder das fest, was im Zusammenhang Pharmazieinteressen die Grundlag bildet: Der Patient fungiert als feste Marktgröße für Umsatzerwartungen.  zum Beitrag »
[13.11.2018, 09:52:37]
Harald Wenzel 
Warum wird nie auf die möglichen neurologischen Wirkungen von EPH eingegangen?
Siehe DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.04.008 und
https://cordis.europa.eu/news/rcn/28274_de.html

mit freundlichem Gruß
H.Wenzel
 zum Beitrag »
[12.11.2018, 21:41:42]
Christina Del Prete 
Die Dosis macht die Wirkung
Wie so oft schneiden die Studien schlecht ab, wenn die Dosis niedrig ist,unter 2-3g macht wenig Sinn! Wäre interessant, eine Studie mit direkten Vergleich zwischen dem Medikament aus der Reduce IT Studie und einem guten Fischoel-Praeparat zu sehen, und zwar in der gleichen Dosis!! MfG C.Del Prete zum Beitrag »
[12.11.2018, 14:44:14]
Dr. A. Constantin Rocke 
Nehmen Sie es doch endlich zur Kenntnis
Die Aussage der reduce-it study ist doch klar, da braucht man nicht herumzufaseln und sofort relativierend anders angelegte Studien anzuführen: ausreichend reine, hoch dosierte und lang eingenommene EPA zeigt enorme mortaliätsenkende Effekte! Da kommt kaum ein Medikament mit und das ohne relevante Nebenwirkungen. Das könnte nur der Anfang sein, wenn man mit den übrigen Mikronährstoffen endlich ordentliche Studien durchführt (inkl. Beachtung der entsprechenden Wirkspiegel und Interaktionen der Mikronährstoffe miteinander - es sind eben keine Medikamente!)

Mit freundlichen Grüßen,
Dr.Rocke zum Beitrag »

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