Ärzte Zeitung online, 23.02.2009

So wird ein Gen ausgeschaltet: Importin lotst das Schaltermolekül zum Einsatzort

Martinsried (eb). Die Ausschaltung bestimmter Gene ist auch für die Entstehung von Krebs von zentraler Bedeutung. Zur Abschaltung bilden kleine Ribonukleinsäuren mit Transport-Proteinen einen Komplex. Bislang war der genaue Mechanismus unbekannt. Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Biochemie gelang es nun, das Protein Importin 8 als zentralen Faktor zu identifizieren, der dem Schaltermolekül hilft, sein Ziel zu erkennen.

Importin 8 in der Zelle: Ist Importin in der Zelle verfügbar, finden sich grün markierte Ago-Proteine sowohl im Zellkern als auch im Cytoplasma (links). Ohne Importin ist der Transport von Ago in den Zellkern stark vermindert, wie das abgeschwächte grüne Signal aus dem Zellkern zeigt (rechts).

Foto: Max-Planck-Institut für Biochemie

Ribonukleinsäuren (RNAs) transportieren in Form von messenger-RNAs (mRNAs) die in der DNA enthaltene Erbinformation zu den Proteinfabriken der Zelle und sorgen so dafür, dass unsere genetische Information in Proteine umgesetzt wird. Aber sie haben auch wichtige regulatorische Funktionen: Kleine nicht-kodierende Ribonukleinsäuren (miRNAs) beeinflussen die Stabilität der mRNA und können Gene ausschalten, indem sie deren Übersetzung in Proteine hemmen.

Damit spielen sie für die Genregulation eine wichtige Rolle und bestimmen mit, welche Proteine in welcher Zelle produziert werden. Fehler in der Genregulation können unter anderem zur Entstehung von Krebs und neurodegenerativen Krankheiten führen. Deshalb sind miRNAs wichtige Objekte der Grundlagenforschung und könnten in Zukunft auch für die Therapie von Krankheiten wichtig werden.

Allerdings schaffen miRNAs es nicht allein, Gene stillzulegen, sondern sie benötigen weitere Proteine als Helfer: Eine zentrale Rolle spielen hierbei sogenannte Argonaut-Proteine, für den Menschen ist vor allem das Protein Ago2 wichtig. Es bildet mit miRNAs einen Komplex, der an die RNA bindet und so verhindert, dass deren genetische Information abgelesen wird - entweder, indem nur das Ablesen blockiert wird, oder indem die mRNA zerschnitten und abgebaut wird.

"Über die Regulierung dieses Komplexes ist allerdings noch nicht viel bekannt", erklärt Gunter Meister, Leiter der Forschungsgruppe RNA-Biologie am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. Bisher konnte lediglich ein negativer Faktor identifiziert werden, der das Stilllegen von Genen verhindert: In diesem Fall besetzt ein bestimmtes Molekül die Bindungsstelle des Ago-miRNA-Komplexes an der mRNA, sodass der Komplex nicht mehr dort andocken kann.

Meisters Team hat nun den ersten positiven Effekt entdeckt. Den Wissenschaftlern gelang es, ein Protein zu identifizieren, das vorhanden sein muss, damit die mRNA blockiert werden kann: Das Protein Importin 8 (Cell 136(3), 2009, 496).

Importin 8 interagiert in der Zelle mit Ago und miRNA und ist notwendig, damit der Ago-miRNA-Komplex seine Bindungsstelle an der mRNA erreicht: Es wirkt quasi als Wegweiser, der den Komplex im Zytoplasma - also im Zellraum außerhalb des Zellkerns - an die richtige Stelle lotst und so ein effizientes und spezifisches Ausschalten der Gene ermöglicht. "Ohne Importin 8 kann die mRNA nicht stillgelegt werden" betont Lasse Weinmann, der die Studie für seine Doktorarbeit machte.

Die Wissenschaftler fanden sogar noch eine zweite Wirkungsweise von Importin 8, die die Genregulierung beeinflussen könnte: Importine sind Moleküle, die als zelluläre Transporter andere Proteine in den Zellkern befördern. "Dass unser Fund zu den Importinen gehört, legte die Vermutung nahe, dass auch Transportprozesse bei der Ausschaltung von Genen eine Rolle spielen könnten", so Meister in einer Mitteilung des Instituts.

Tatsächlich konnten die Forscher nachweisen, dass Importin 8 am Transport des Ago-miRNA-Komplexes in den Zellkern beteiligt ist. Dies ist interessant, weil seit Jahren kontrovers diskutiert wird, ob es kleine nicht-kodierende RNAs auch im Kern gibt. "Unser Fund weist darauf hin, dass der Ago-miRNA-Komplex im Kern eine Funktion haben muss. Möglicherweise ist er dort ebenfalls an der Regulierung von Genen beteiligt. Vorstellbar ist aber auch, dass es noch andere, bisher unbekannte Funktionen gibt", so Meister, "unsere Ergebnisse sind ein Anfang, um diese Fragen aufzuklären".

Abstract der Studie "Importin Is a Gene Silencing Factor that Targets Argonaute Proteins to Distinct mRNAs"

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