Ärzte Zeitung online, 17.03.2009

Molekulare Schere behindert Therapie bei Bronchial-Ca

HEIDELBERG (men). Das Protein u-PAR wirkt wie eine molekulare Schere, die metastasierenden Krebszellen den Weg in umgebendes Gewebe frei schneidet. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universitätsmedizin Mannheim zeigten nun, dass u-PAR ein Indikator für den Therapieerfolg beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom sein könnte. Offenbar hemmt es die Wirkung des Krebsmedikaments Cetuximab.

Der Antikörper Cetuximab gehört zu einer neuen Generation von Krebsmedikamenten, die sich gezielt gegen bestimmte Schlüsselmoleküle der Tumorzellen richten. Cetuximab blockiert den Wachstumsfaktor-Rezeptor EGF-R, den viele Krebsarten im Übermaß auf ihrer Zelloberfläche tragen. Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) deuten bisherige klinische Studien darauf hin, dass nur ein Teil der Patienten von einer Behandlung mit Cetuximab profitiert. Ärzte suchen daher dringend nach Biomarkern, die ein Ansprechen auf die Antikörpertherapie zuverlässig vorhersagen.

Professor Heike Allgayer aus Heidelberg vermutet, dass Cetuximab vor allem einzelne Krebszellen unschädlich machen kann, die sich vom Primärtumor abgelöst haben, in andere Gewebe einwandern und dort zur Tochtergeschwulst auswachsen. Daher konzentrierte sich Allgayer mit ihrem Team von der Universitätsmedizin Mannheim und dem DKFZ Heidelberg auf die Metastasierungsfähigkeit der Lungenkrebszellen. Tatsächlich konnten die Forscher mit Zelllinien des Bronchialkarzinoms erstmals zeigen, dass Cetuximab Wachstum und Einwandern der Krebszellen hemmt sowie die Häufigkeit von Metastasen verringert.

Allgayers Team zeigte weiterhin, dass NSCLC vor allem dann gegen Cetuximab-Behandlung resistent ist, wenn die Krebszellen große Mengen des Proteins u-PAR ausbilden. Dieses bahnt als molekulare Schere metastasierenden Krebszellen den Weg in benachbarte Gewebe und gilt daher als Markermolekül für die Invasionsfähigkeit von Krebszellen. Heike Allgayers Team fand heraus, das die Krebszellen nach Behandlung mit Cetuximab weniger u-PAR ausbilden: Der Antikörper blockiert offenbar die uPAR-Produktion der Zelle. Schalteten die Wissenschaftler mit einem genetischen Trick die u-PAR-Produktion aus, so schlug die Cetuximab-Behandlung wieder an.

"Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass u-PAR beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs ein Indikator für den Erfolg einer Cetuximab-Behandlung sein könnte", sagt Heike Allgayer. "Je mehr u-PAR die Zellen bilden, desto weniger sprechen sie auf das Medikament an". In Einklang damit stehen erste Beobachtungen an Lungenkrebs-Patienten: Tumorzellen von Personen, die nicht auf Cetuximab ansprachen, produzierten in der Regel größere Mengen der molekularen Schere u-PAR.

Überraschend für die Wissenschaftlerin war, dass EGF-R selbst, das Zielmolekül des Medikaments Cetuximab, nicht mit dem Ansprechen korrelierte. Weitere Untersuchungen müssen diese Resultate noch absichern. "Wir wollen Möglichkeiten finden, das Medikament gezielt nur denjenigen Patienten zu verordnen, die auch davon profitieren können", sagt die Ärztin und Wissenschaftlerin. "Die Suche nach geeigneten Biomarkern ist eine der dringlichsten Aufgaben bei der Einführung der neuen, zielgerichteten Therapeutika."

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