Ärzte Zeitung, 27.10.2016
 

Therapien

Paradigmenwechsel in der Uroonkologie

Der Paradigmenwechsel in der Onkologie spiegelt sich auch in der Urologie wider. Das Verhältnis von lokalen und Systemtherapien wird neu justiert.

Von Thomas Meissner

LEIPZIG. Aus dem zunehmenden Verständnis für die Biologie einzelner Tumorerkrankungen ergeben sich diagnostische und therapeutische Konsequenzen, die den Berufsalltag der damit befassten Ärzte erheblich verändern werden. Das fängt bei der chirurgischen Resektion zum richtigen Zeitpunkt an und endet bei Entscheidungsprozessen auf der Grundlage komplexer Biomarker-Panels.

Ist die zytoreduktive Chirurgie des Primärtumors etwa bei Karzinomen des Gastrointestinaltrakts Standard, trifft das auf urologische Tumoren so nicht zu: Von den vier großen Tumorentitäten der Urologie, also Nieren-, Blasen-, Hoden- und Prostatakarzinomen, gibt es gerade mal für das metastasierte Nierenzellkarzinom handfeste Daten, die für ein primär chirurgisches Handeln sprechen. Für die anderen drei Entitäten gelten im metastasierten Stadium systemische Therapien als Behandlung der Wahl. Professor Axel Heidenreich aus Köln nannte beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) Argumente für eine chirurgische Lokaltherapie.

Chirurgische Zelldezimierung

So wandern Zellen aus dem Primärtumor in andere Organe aus, um sich als schlafende Tumorzellen einzunisten und gegebenenfalls erst Jahre später erneut zu wachsen. Andere dieser Zellen differenzieren sich zu Tumorstammzellen und tragen so zur selbsterhaltenden Erneuerung des Tumors bei oder sie bilden sofort Metastasen. Ziel müsse es sein, so Heidenreich, diese Regelkreise zu durchbrechen, eben per chirurgischer Zelldezimierung. Damit sollen die Chancen auf ein langes progressionsfreies und Gesamtüberleben erhöht werden. Allerdings könne die Operation zum falschen Zeitpunkt beim falschen Patienten auch den gegenteiligen Effekt haben, warnte der Kölner Urologe.

Für Nieren- und Prostatatumoren gibt es Hinweise, dass sich die zytoreduktive Chirurgie im metastasierten Stadium günstig auswirkt. So leben Patienten mit Nierenzellkarzinom nach Nephrektomie und folgender Behandlung mit einer zielgerichteten Anti-VEGF (vascular endothelial growth factor)-Therapie im Median zehn Monate länger als ohne zytoreduktive Nephrektomie – vorausgesetzt der Allgemeinzustand der Patienten ist gut. Patienten mit schlechten Prognosekriterien profitieren dagegen nicht vom chirurgischen Eingreifen. Beim metastasierten Prostatakarzinom sieht das ebenfalls unterschiedlich aus, je nachdem was für Metastasen vorliegen oder wie fortgeschritten der Primärtumor ist. Nach Heidenreichs Auffassung ist die radikale Prostatektomie sinnvoll bei guter Prognose und nach neoadjuvanter Androgendeprivation, weil oftmals trotz systemischer Vortherapie erhebliche Mengen vitaler Tumorzellklone in der Prostata verbleiben. Das Konzept wird derzeit in einer prospektiven Studie geprüft.

Es ist also offen, welche Patienten mit urologischen Tumoren am ehesten von der zytoreduktiven Chirurgie profitieren und ob zum Beispiel nach einer systemischen Vortherapie operiert werden soll oder davor. Soviel steht fest: Bei Niedrigrisiko-Tumoren werden chirurgische Eingriffe wohl weniger radikal ausfallen als bei Hochrisiko-Tumoren.

Wie gut Tumorzellen darin sind, die körpereigene Immunabwehr auszutricksen und welch große Bedeutung das für die Krebsentstehung hat, sei erst in jüngster Zeit richtig verstanden worden, erklärte Professor Angela Krackhardt aus München beim DGU-Kongress. Eine wichtige Rolle kommt dabei Checkpoint-Molekülen zu, die auf gesunden Zellen dem Immunsystem anzeigen, dass sie nicht angegriffen werden dürfen. Tumorzellen sind in der Lage, sogar besonders stark solche Checkpoint-Moleküle zu exprimieren, etwa PD-L1. Dieser Ligand bremst die Aktivität zytotoxischer T-Zellen in den Lymphknoten und im Mikromilieu des Tumors. Es gilt daher, diese fatale Fehl-Kommunikation zwischen Tumorzelle und T-Zellen zu unterbrechen und dem Immunsystem anzuzeigen, wo der Feind zu finden ist.

Kommunikation mit Immunabwehr

Allerdings sind viele Rezeptorliganden an dieser Kommunikation beteiligt. Die "Feinjustierung" der immunmodulatorischen Vorgänge werde noch nicht ganz verstanden, sagte Krackhardt. Dennoch ist es bereits gelungen, etwa mit der PD-L1-Blockade maßgebliche klinische Erfolge zu erzielen, etwa beim Nierenzellkarzinom. Auch beim Blasenkarzinom gebe es vielversprechende Ergebnisse mit einem PD-L1-Antikörper. Zwar ist es theoretisch möglich, durch kombinierte Blockaden bestimmter Rezeptoren verstärkte Immunantworten zu induzieren. Das geht unter Umständen jedoch mit einer verstärkten Toxizität im Sinne von Autoimmunreaktionen einher.

Intelligent zu kombinieren bedeutet nach Krackhardts Einschätzung daher, Aspekte der Tumorzelle wie Mutationslast und Metabolismus, Aspekte der Mikroumgebung wie die Vaskularisation und immunologische Aspekte wie die Erschöpfung der T-Zellen zu beachten und zielgerichtet therapeutisch zu adressieren.

Für die Zukunft braucht es daher eine sehr genaue Analyse des Patienten, die Genetik, Epigenetik, Proteomik und das Immunsystem einbezieht. Nicht einzelne Biomarker werden für die Therapiesteuerung maßgeblich sein, sondern ganze Biomarker-Panels. Diese sollen der Vorhersage des Therapieerfolgs wie auch als Surrogatparameter für das Ansprechen dienen. Aus den Biomarker-Panels werden sich individuelle Therapiekombinationen und Behandlungssequenzen ergeben – bezogen auf die Effektivität und Toxizität der Behandlungen. Krackhardt: "Damit kommen wir zu einer starken Personalisierung der Therapie, die eine hohe Interdisziplinärität erfordern wird."

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