Ärzte Zeitung online, 24.11.2009

Neue Erkenntnisse zur Entstehung von ALS und Frontotemporaler Demenz

TÜBINGEN (eb). Tübinger Forscher haben einen Mechanismus entdeckt, der an der Krankheitsentstehung der Frontotemporalen Demenz (FTD) und der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) beteiligt sein könnte. Sie fanden heraus, dass ein Fehlen des Nukleinsäure bindenden Proteins TDP-43 in einer Zelle eine Verminderung des Enzyms HDAC6 hervorruft.

HDAC6 ist an der Regulation von wichtigen zellulären Vorgängen beteiligt, insbesondere an der Bewältigung von giftigen Eiweißmolekülen. Fehlt dieses Enzym, führt das zu vermehrtem Zelltod. Bisher waren die Ursachen von ALS und FTD unbekannt. Eine krankheitsrelevante Funktion des Proteins TDP-43 wurde nun erstmals belegt (EMBO Journal, online vorab, November 2009).

Das Protein TDP-43 kommt normalerweise im Zellkern von gesunden Zellen vor. Im Jahr 2006 identifizierten Wissenschaftler bei Patienten, die an FTD und ALS erkrankt waren, TDP-43 als zentralen Bestandteil von pathologischen Eiweißablagerungen in den kranken Nervenzellen. Es zeigte sich außerdem, dass bei erkrankten Zellen TDP-43 im Zellkern vollständig fehlte. Somit ergab sich eine Hypothese, dass mit dem Verlust von TDP-43-Neuronen ein lebenswichtiger Faktor fehlt, was die nun vorliegende Studie stützt.

Die Wissenschaftler des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung in der Uniklinik Tübingen entfernte nun TDP-43 aus Zellen. In einer genomweiten Microarray-Untersuchung sämtlicher potenzieller TDP-43 Zielgene in menschlichen Zellen entdeckten sie, dass das Fehlen von TDP-43 eine Verminderung des Enzyms HDAC6 hervorruft. Dies konnte in einem von Forschern an der RWTH Aachen angefertigten neuen Tiermodell, nämlich TDP-43-defizienten Fliegen, bestätigt werden. Hierzu entwickelten die Tübinger Wissenschaftler ein neuartiges Verfahren zur mRNA-Quantifizierung in den winzigen Gehirnen frisch geschlüpfter Fliegenlarven.

Funktionell ist HDAC6 an der Regulation von wichtigen zellulären Vorgängen beteiligt, insbesondere an der Bewältigung von toxischen Eiweißmolekülen. Tatsächlich konnten die Tübinger Forscher zeigen, dass der Funktionsverlust von TDP-43 und die damit einhergehende Verminderung von HDAC6 zu vermehrtem Zelltod führt, wenn die Zellen toxischen Eiweißmolekülen ausgesetzt sind. Dieser Mechanismus könnte an der Krankheitsentstehung der Frontotemporalen Demenz und der Amyotrophen Lateralsklerose beteiligt sein.

Zum Abstract der Originalpublikation "Knockdown of transactive response DNA-binding protein (TDP-43) downregulates histone deacetylase 6"

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