Ärzte Zeitung, 14.09.2007

HINTERGRUND

Allopurinol bleibt der Goldstandard für Patienten mit wiederholten Gichtattacken - Alternativen sind in Sicht

Von Philipp Grätzel von Grätz

Destruktion des Großzehengrundgelenks eines Gichtpatienten. Foto: Krüger, Merckle Rheumatol visuell, 3. Aufl.

Wer bei Gichtpatienten die Harnsäure unter Kontrolle halten will, setzt in der Regel Allopurinol ein, meistens in einer Dosierung von 300 Milligramm am Tag. Neue Therapieoptionen für Problempatienten könnten die Palette bald bereichern.

"Nach den Empfehlungen der Europäischen Rheumaliga EULAR sollten alle Gichtpatienten mit wiederholten Gichtattacken und all jene, bei denen radiologische Gelenkveränderungen nachweisbar sind, eine Dauerbehandlung erhalten", sagte Professor Michael Doherty von der Universität Nottingham in England.

Ziel der Therapie ist ein Absenken des Harnsäuregehalts im Serum auf unter 6 mg/dl, jener Grenze, ab der sich unter ungünstigen Umständen Harnsäurekristalle bilden können. Durch eine solche Therapie lässt sich nicht nur Gichtattacken vorbeugen. Auch schon existierende Gichttophi werden schrittweise wieder aufgelöst. "Die Gicht ist damit eine der ganz wenigen rheumatischen Erkrankungen, bei denen das Therapieziel die Heilung ist", so Doherty auf dem EULAR 2007 in Barcelona.

Geprüft wird neuer Hemmstoff der Xanthinoxidase

Der etablierte Goldstandard für die Dauertherapie bei Gicht ist Allopurinol in einer Dosis von 100 bis 800 mg am Tag. "De facto erhalten fast alle Patienten 300 mg", so Doherty. Ganz ohne Probleme ist Allopurinol nicht. Fünf bis zehn Prozent der Patienten setzen es ab, weil sie es nicht vertragen. Selten kommt es außerdem zum Allopurinol-Hypersensitivitäts-Syndrom, das ohne Therapie sogar tödlich verlaufen kann. Auch die Niere liebt Allopurinol nicht: "Es gibt ein dosisabhängiges Risiko von Nierenschäden", so der Experte.

Nach Alternativen wird deswegen schon eine Weile gesucht. Einer der vielversprechendsten Kandidaten ist die Substanz Febuxostat. Wie bei Allopurinol handelt es sich um einen Hemmstoff der Xanthinoxidase, die das Purin-Abbauprodukt Xanthin in Harnsäure verwandelt. Febuxostat hat jedoch einen anderen biochemischen Aufbau als das Purin Allopurinol. Es wird primär über die Leber, und nicht so sehr über die Niere ausgeschieden. "Die Substanz ist damit auch bei moderat eingeschränkter Nierenfunktion noch effektiv", sagte Doherty.

Wie effektiv sie ist, zeigte eine Studie, in der 80 und 120 mg Febuxostat mit 300 mg Allopurinol bei 762 Gichtpatienten über ein Jahr verglichen wurden. Nach acht Wochen hatten 53 Prozent (mit 80 mg) und 62 Prozent (mit 120 mg) der Patienten mit Febuxostat-Therapie einen Serumurat-Gehalt von unter 6 mg/dl, gegenüber nur 21 Prozent bei Allopurinol-Therapie. Klinische Unterschiede bei der Frequenz der Beschwerdeepisoden oder bei der Größe der Gichttophi gab es allerdings nicht.

Eine weitere Neuerung, die derzeit noch in Studien erprobt wird, ist das Enzym Urikase. Es handelt sich um jenes Enzym, das "dem Menschen in der Evolution abhandengekommen ist", wie Doherty es ausdrückte. Urikase baut Harnsäure direkt ab und ist bei praktisch allen höheren Lebewesen - außer den Primaten - die natürliche Lösung des Harnsäureproblems. Für erste Untersuchungen wurde die Urikase von Aspergillus flavus gentechnisch hergestellt und dann appliziert. Das Resultat war ein Medikament, das den Harnsäuregehalt im Serum in die Nähe von Null drückte und Gichttophi zum Schmelzen brachte wie Alpengletscher in der Sonne. Der Nachteil des Enzyms: "Leider ist dieses Produkt sehr immunogen, sodass es zusammen mit Steroiden verabreicht werden muss", sagte Doherty.

Nicht ganz ideal also. Für den nächsten Anlauf wurde deswegen eine Säugetier-Urikase rekombiniert, und das Resultat außerdem pegyliert, in der Hoffnung, dass dadurch die Immunogenität verringert wird. In einer Untersuchung mit 13 Patienten, die die "Peg-Urikase" subkutan erhielten, war die Harnsäurekonzentration innerhalb von drei Wochen erneut bei allen Probanden dramatisch abgesunken. Doch entwickelten immer noch 5 von 13 Patienten Antikörper, diesmal nicht gegen das Eiweiß, sondern gegen die Peg-Komponente, und bei Dreien kam es klinisch zu immunologischen Lokalreaktionen.

Biologicals sind auch bei Gicht im Kommen

In einer weiteren Studie mit 24 Patienten wurde das Präparat dann intravenös injiziert und entsprechend schneller abgebaut. Auch hier konnte der Harnsäurespiegel effektiv gesenkt werden. Antikörper entwickelten neun Patienten, doch klinische Reaktionen gab es nicht. Die intravenöse Applikation von 4 bis 12 mg Peg-Urikase alle zwei bis vier Wochen sieht Doherty deswegen als eine zu diskutierende Therapieoption für schwer zu therapierende Patienten an, denen mit Allopurinol oder mit Urikosurika - also Förderern der renalen Harnsäureausscheidung - nicht geholfen werden kann.

Auch für Gichtpatienten werden Biologicals wohl eine Option werden: Für die Akuttherapie der Gicht - bisher eine Domäne von NSAR, Colchicin und Steroiden - gibt es jetzt auch eine "biologische" Option. Der Antikörper gegen Interleukin-1, Anakinra (Kineret®), kann die akute Gichtattacke effektiv kontrollieren. Pathobiochemischer Hintergrund ist, dass Monozyten bei der durch Natriumuratkristalle ausgelösten Gelenkentzündung im akuten Gichtanfall Interleukin-1-beta freisetzen. Dieses lockt seinerseits neutrophile Granulozyten an und verschlimmert so die Entzündung. In einer Pilotstudie kam es bei zehn Patienten, die drei Tage lang täglich 100mg Anakinra subkutan erhielten, zu rascher Beschwerdefreiheit bei guter Verträglichkeit.

STICHWORT

Gicht

Epidemiologie: Bis zu 20 Prozent der Bevölkerung haben eine Hyperurikämie; 2,8 Prozent der Männer und 0,4 Prozent im Alter von 30 bis 59 Jahren haben eine Gicht

Ursache: Ablagerung von Urat etwa in Knochen, Knorpel, Gelenkkapsel; entweder familiär bedingt (primäre Hyperurikämie) oder durch verminderte Ausscheidung oder verstärkte Bildung von Harnsäure (primäre Hyperurikämie)

Diagnose: erhöhte Harnsäurespiegel, typische Beschwerden (Gelenkschmerz, Schwellung, Erguss), Nachweis von Uratkristallen in Gewebe oder Gelenkflüssigkeit

Therapie: medikamentös plus Nahrungsumstellung (eb)

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