Abstoßungsprophylaxe mit Biomarkern

GÖTTINGEN. Eine Organtransplantation ist für Patienten mit terminalem Nierenversagen die medizinisch bessere Wahl als die Langzeitdialyse, Herz- oder Lebertransplantationen retten oft unmittelbar Leben. Aber Organe für die Transplantation sind knapp.

So warten Patienten in Deutschland durchschnittlich sechs Jahre auf eine neue Niere. Deren Funktion zu erhalten und Abstoßungen zu vermeiden, ist essenziell für den einzelnen Patienten, aber auch für die Gesellschaft, auf deren altruistischer Organspende die Transplantationsmedizin beruht.

Fast die Hälfte der Nierenempfänger allerdings verliert das Organ innerhalb von zehn Jahren – meist durch Abstoßungsreaktionen als Folge einer nicht optimalen Immunsuppression. Viele Patienten kommen dann wieder auf die Warteliste.

Serumkreatinin mit Tücken

Der Bedarf, die Abstoßungsprophylaxe zu verbessern, ist hoch. Organfunktionsparameter wie Serumkreatinin zeigen Nierenschädigungen zwar an, aber vergleichsweise spät. Häufig ist die transplantierte Niere schon deutlich geschädigt, wenn das Serumkreatinin erhöht ist. Und Organfunktionsparameter sind nicht spezifisch für Abstoßungsreaktionen als Ursache für die Funktionseinbuße.

Um Abstoßungen festzustellen, sind Gewebebiopsien erforderlich. Sie lassen sich allerdings nicht beliebig oft durchführen und bergen Blutungsrisiken für den Patienten. Deshalb wird intensiv nach Biomarkern in Körperflüssigkeiten gesucht, welche Schäden des transplantierten Organs früh anzeigen, um die Immunsuppression anzupassen.

Liquid Biopsy, in der Onkologie teilweise schon in die klinische Praxis integriert, wird auch für die Organtransplantation untersucht. Die Forscher suchen nach Biomarkern im Blut, die möglichst sensitiv und spezifisch Transplantatschäden und/oder Abstoßungen anzeigen, wenn sie noch subklinisch und die Schäden reversibel sind.

„Der Vorteil von Biomarkern im Blut ist, dass die Tests nicht invasiv sind und ihre Frequenz dem konkreten Bedarf angepasst werden kann“, erläutert Professor Michael Oellerich vom Institut für Klinische Pharmakologie der Universitätsmedizin Göttingen. „Ein solches Verfahren sollte innerhalb von 24 bis maximal 36 Stunden ein zuverlässiges Ergebnis liefern und es sollte kosteneffektiv sein“, so Oellerich im Gespräch mit der „Ärzte Zeitung“.

Empfänger-bedingte Schwankungen der cfDNA

Eines der erfolgversprechendsten Prinzipien ist der Nachweis zellfreier Spender-DNA (donor derived cell free DNA/ddcfDNA) im Blutplasma. Spender-DNA im Plasma stammt aus nicht mehr lebensfähigen Zellen des Transplantats. Welche Mengen von ddcfDNA aber auf eine Abstoßung hinweisen, wird kontrovers diskutiert.

„Neuere Studien haben ergeben, dass sich die Aussagekraft von Tests auf Spender-DNA erhöht, wenn sowohl der absolute Gehalt im Plasma bestimmt wird, als auch der relative Anteil von Spender-DNA an zellfreier DNA insgesamt“, so Oellerich. Denn es gibt Empfänger-bedingte Schwankungen der cfDNA.

Im Grundsatz beruht der Nachweis von ddcfDNA auf Chimärismus: Die DNA von Spender und Empfänger im Blut unterscheidet sich genetisch. Werden Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) für die Unterscheidung verwendet, müssen mit Hilfe des Tests zunächst Merkmale gefunden werden, in denen Spender und Empfänger differieren. Die Merkmale können hetero- oder homozygot vorliegen.

In dem von Oellerich mitentwickelten Verfahren werden auf Basis einer Patientenblutprobe genetische Unterschiede zwischen Spender und Empfänger ermittelt. „Diese Bestimmungsmethode ist hoch präzise“, sagt Oellerich.

Ein einzelner Tropfen reicht zur Bestimmung

Mit Hilfe der Durchflusszytometrie lässt sich dann in einzelnen Tropfen mit definiertem Volumen der Gehalt an Spender- und an Empfänger-DNA bestimmen. In einer prospektiven, monozentrischen Kohortenstudie, die vom Bundesforschungsministerium gefördert wurde, ist das Verfahren validiert worden (Am J Transplant 2019; 00:113).

Bei 189 Patienten, die am Klinikum Stuttgart eine neue Niere erhalten haben, erfolgten mehr als 1300 Messungen des absoluten und des relativen Gehalts an ddcfDNA. Bei erhöhten Serumkreatinin-Werten biopsierten die Ärzte die Nieren.

Die Abstoßungsrate innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation betrug in der Studie 17 Prozent – zehn bis 20 Prozent akuter Abstoßungen sind für diesen Zeitraum normal. Ab Schwellenwerten von 52 Spender-DNA-Kopien/ml Serum und einem Anteil von 0,43 Prozent an der zellfreien DNA war das Risiko für eine Abstoßung stark erhöht.

Sensitivität und Spezifität jeweils 73 Prozent

Bei diesen Schwellenwerten betrugen Sensitivität und Spezifität des Tests jeweils 73 Prozent, der negative Vorhersagewert lag bei 98 Prozent. „Wenn das Testergebnis negativ ist, können wir also nahezu ausschließen, dass das transplantierte Organ geschädigt ist“, sagt Oellerich. In der Studie hätten sechs von sieben im Ergebnis negative Gewebebiopsien durch den Bluttest vermieden werden können.

„Dieser Test hilft nicht nur, Abstoßungen frühzeitig zu erkennen, sondern auch eine Unterimmunsuppression festzustellen“, kommentiert Oellerich. Daher könne diese Laboruntersuchung einen Nutzen für die Steuerung personalisierter und minimierter Immunsuppression haben, welcher durch keinen konventionellen Marker erreicht werde.

„Das Verfahren eröffnet neue Chancen für die Transplantation“, sagt Oellerich. Als Ergänzung anderer Methoden des nicht-invasiven Monitorings wie dem Messen von Medikamentenkonzentrationen im Blut könne es Unterdosierungen von Immunsuppressiva vermeiden helfen.

Klinische Bedeutung noch offen

Ob sich mit Liquid Biopsy die Funktionszeit von Organen im relevanten Umfang verlängern und sich der Bedarf an Spenderorganen reduzieren lässt, ist für dieses Verfahren allerdings noch unklar.

Diese Frage müsste in neuen Studien untersucht werden. Außerdem zeigen Tests auf zellfreie Spender-DNA zwar Organschäden, nicht aber ihre Ursachen an. Außer Abstoßungen kämen dafür auch Infektionen oder Medikamentenwirkungen in Frage, geben Kollegen zu bedenken (Ther Drug Monit 2018; 40: 515-25).

Welche klinische Bedeutung das Verfahren bekommen und welchen Stellenwert es im Zusammenhang mit konventionellen, aber auch mit weiteren innovativen Methoden von Liquid Biopsy wie dem direkten Nachweis von immunologischen Abstoßungsparametern haben könne, sei derzeit noch offen.