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Ärzte Zeitung online, 08.06.2018

Hemlibra®

Effektive Blutungsprophylaxe bei Hämophilie A und Hemmkörpern

Emicizumab (Hemlibra®) von Roche und Chugai ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper, der Patienten mit Hämophilie A und Hemmkörpern gegen den Gerinnungsfaktor VIII einen effektiven Schutz vor Blutungen bietet. Bei nur einmal wöchentlicher subkutaner Anwendung treten bei den meisten Patienten keine Blutungen auf.

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Emicizumab übernimmt die Funktion von Faktor VIII und bindet an Faktor IXa und Faktor X. Somit wird die weitere Gerinnungskaskade aktiviert und die Blutgerinnung kann weitgehend normal ablaufen. © Roche

Hämophilie A, die häufigste Form der Hämophilie, basiert auf einem genetisch bedingten Mangel oder einer funktionellen Beeinträchtigung des für eine effektive Hämostase notwendigen Gerinnungsfaktors VIII. Bisherige Therapien zielen auf die Substitution des fehlenden Faktors VIII. Die Substitutionsbehandlung erfolgt entweder bedarfsabhängig im Akutfall oder – insbesondere bei Patienten mit schwerer Hämophilie A – prophylaktisch als zwei- bis dreimal wöchentliche intravenöse Infusionen.

Problem Anti-Faktor-VIII-Antikörper

Etwa 30 Prozent der Patienten mit Hämophilie A entwickeln unter der bisherigen Faktortherapie neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen den applizierten Gerinnungsfaktor VIII. Das Auftreten der Anti-Faktor-VIII-Antikörper zählt zu den wichtigsten Komplikationen der bisherigen Standardtherapie und stellt Ärzte und Patienten vor erhebliche Herausforderungen. Üblicherweise werden in diesen Fällen dann Bypass-Medikamente eingesetzt, entweder aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat oder rekombinanter aktivierter Faktor VII. Da die Bypass-Präparate nur eine geringe Halbwertszeit haben, müssen sie bis zu mehrmals täglich als intravenöse Infusionen appliziert werden. Dennoch ist ihre Wirksamkeit zumeist suboptimal. Somit besteht ein hoher Bedarf an effektiveren und weniger belastenden Therapiestrategien, um diese Patienten vor häufigen Blutungen, besonders vor Gelenkblutungen, zu schützen und ihre Lebensqualität zu verbessern.

Emicizumab (Hemlibra®), von Roche und Chugai gemeinsam entwickelt, ist nach mehr als 20 Jahren die erste medikamentöse Therapieoption für Patienten mit Hämophilie und Hemmkörpern gegen Faktor VIII. Der bispezifische monoklonale Antikörper ist für die Routineprophylaxe von Blutungsereignissen bei Patienten aller Altersgruppen mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern zugelassen. Er wird in Deutschland seit Februar 2018 von Roche und Chugai vertrieben. Die einmal wöchentliche subkutane Applikation stellt im Vergleich zur Therapie mit einem Bypass-Medikament eine starke Vereinfachung des Therapieregimes dar.

Hoher Blutungsschutz bei Kindern

Bei nur einmal wöchentlicher subkutaner Injektion ermöglicht die prophylaktische Behandlung mit Emicizumab einen effektiven Schutz vor Blutungsereignissen. Die Wirksamkeit wurde in den beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien bei Patienten mit Hämophilie A und Hemmkörperbildung im Alter von mindestens zwölf Jahren (HAVEN 1) und bei Betroffenen unter zwölf Jahren (HAVEN 2) belegt.

Emicizumab bindet gleichzeitig an Faktor IXa und X

Emicizumab ist ein humanisierter, bispezifischer monoklonaler Antikörper. Er wurde speziell entwickelt, um die Gerinnungsfaktoren IXa und X zu binden, und somit die physiologische Funktion des bei Patienten mit Hämophilie A fehlenden Faktor VIII zu übernehmen.

Beim Gesunden bindet aktivierter Faktor VIII an Faktor IXa und bildet mit diesem zusammen den Tenase-Komplex, der wiederum an Faktor X bindet und diesen aktiviert. Emicizumab bindet gleichzeitig an Faktor IXa und an Faktor X und fungiert somit wie natürlicher Faktor VIII: Durch seine bispezifische Bindungsaktivität bringt Emicizumab Faktor IXa und Faktor X zusammen, was zur Aktivierung von Faktor X führt. Somit ermöglicht Emicizumab, dass die Gerinnungskaskade – auch in Gegenwart von Faktor-VIII-Hemmkörpern – weiter abläuft und trotz des Mangels an Faktor VIII wieder ein stabiler Thrombus gebildet werden kann.

Da Emicizumab sich strukturell vom Faktor VIII unterscheidet, wird der Wirkstoff von den neutralisierenden Faktor-VIIIAntikörpern nicht erkannt.

In der HAVEN-1-Studie erhielten die Patienten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder eine Prophylaxe mit Emicizumab (n = 35, Gruppe A) oder keine Prophylaxe (n = 18, Gruppe B). Eine dritte Gruppe von Patienten hatte zuvor Bypass-Medikamente prophylaktisch erhalten und wurden in der HAVEN-1-Studie ebenfalls auf Emicizumab eingestellt (n = 49; Gruppe C). Die Anfangsdosis von Emicizumab betrug 3,0 mg/kg Körpergewicht (KG), sie wurde nach vier Wochen auf die Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg KG herabgesetzt.

In Gruppe A nahm die jährliche Blutungsrate nach einer medianen Expositionszeit von 24 Wochen im Vergleich zu den Patienten ohne Prophylaxe (Gruppe B) signifikant um 87 Prozent ab (2,9 versus 23,3 Blutungsereignisse; p < 0,0001). Bei knapp zwei Drittel der mit dem bispezifischen Antikörper behandelten Patienten (n = 22) traten keine Blutungen auf, in Gruppe B war dies nur bei einem Patienten (5,6 Prozent) der Fall.

Bei den Patienten der Gruppe C verringerte sich die jährliche Blutungsrate im intraindividuellen Vergleich signifikant um 79 Prozent: Unter Emicizumab betrug sie im Mittel 3,3 Blutungen, unter der vorausgegangenen Bypass-Medikation lag sie im Mittel bei 15,7 Blutungen (p < 0,003). Bei 70,8 versus 12,5 Prozent der Patienten traten keine Blutungen auf.

Die Ergebnisse einer Interimsanalyse der HAVEN-2-Studie deuten darauf hin, dass Kinder unter zwölf Jahren mit Hämophilie A und Hemmkörpern sogar noch stärker von der neuen prophylaktischen Therapie profitieren. So traten bei 87 Prozent der Kinder keine behandlungsbedürftigen Blutungen auf. Bei den Patienten, die zuvor Bypass-Medikamente erhalten hatten, nahm die Zahl der behandelten Blutungen um 99 Prozent ab.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren überwiegend milde Reaktionen an der Einstichstelle. Da der Wirkstoff aufgrund seiner langen Halbwertszeit von 28 bis 34 Tagen nur einmal wöchentlich verabreicht werden muss, schneidet die Therapie auch bei der Lebensqualität besser ab als die bisher übliche, mehrmals wöchentliche intravenöse Medikamentengabe. Darüber hinaus ist Emicizumab erheblich wirtschaftlicher als die derzeitigen Standardtherapien bei Patienten mit Inhibitoren gegen Faktor VIII. (aam)

Das Unternehmen Roche/Chugai

Beständiger Lieferant neuer Therapieansätze

Branche: Roche zählt mit seinen Töchtern Genentech und Chugai seit Jahren zu den beständigsten Innovatoren in der weltweiten Pharmabranche. Auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO finden sich 30 von Roche entwickelte Medikamente, darunter Antibiotika, Malariamittel und Krebsmedikamente. Bei sämtlichen seiner zuletzt (2017) neun, teils mehrfachen Blockbuster handelt es sich um rekombinante Produkte. Langfristig will Roche die beiden Konzern-Standbeine Pharma und Diagnostika um ein eigenes Geschäft mit datengetriebenem Therapiemanagement ergänzen. Erste Übernahmen und Kooperationen hierzu finden vor allem im Anwendungsgebiet Krebs statt. Roche ist in über 100 Ländern tätig und beschäftigte 2017 rund 94.000 Mitarbeiter.

Umsatz und Gewinn: 2017 wurden rund 53,3 Milliarden Schweizer Franken umgesetzt. Mit Arzneimitteln wurden 41,2 Milliarden Franken erlöst (+5,0 Prozent), mit Diagnostika 12,1 Milliarden (gleichfalls +5,0 Prozent). Über die Hälfte der Pharmaverkäufe (25,7 Mrd. Franken) entfiel auf onkologische Präparate. Der Betriebsgewinn nahm 2017 um drei Prozent auf 19 Milliarden Franken zu. Der Überschuss lag mit 8,8 Milliarden Franken allerdings unter Vorjahr, was auf gestiegene Wertabschreibungen zurückgeführt wird.

F&E-Ausgaben: Abzüglich Abschreibungen auf immaterielle Vermögenswerte wird für 2017 ein F&E-Aufwand von rund 10,4 Milliarden Franken (Pharma und Diagnostika) angegeben.

Pipeline: Weit über 100 klinische Projekte weist Roches aktuelle Pipelineübersicht aus. Darunter etliche neue Wirkstoffe, aber auch Indikationserweiterungen für etablierte Präparate. Auffällig viele Projekte drehen sich um den Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab (Anti-PD-L1) sowie den Bcl-2-Hemmer Venetoclax – beide werden in diversen Mono- und Kombianwendungen mit Krebs-Indikation geprüft. (cw)

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