Ärzte Zeitung online, 13.08.2013
 

Nutzenbewertung

Gliptine fallen alle durch

Von Helmut Laschet

Für keines der Gliptine sieht die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft einen Zusatznutzen. So die Stellungnahme zur Nutzenbewertung beim GBA.

Gliptine fallen alle durch

Gliptine unter die Lupe: Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft fällte ein harsches Urteil.

© Schlierner / fotolia.com

BERLIN. Zu einem harschen Urteil über den Nutzen der Gliptine kommt die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens zur Nutzenbewertung beim Gemeinsamen Bundesausschuss: Keines der bewerteten Gliptine weist demnach einen Zusatznutzen auf; dem stehe ein erhöhtes Schadenspotenzial gegenüber.

Ende Juni hatte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) entsprechend einem Auftrag des Bundesausschusses seine gutachterliche Empfehlung im Rahmen der ersten Nutzenbewertung für den Bestandsmarkt ausgesprochen.

Danach hat das IQWiG keine Belege für einen Zusatznutzen von Saxagliptin und Vildagliptin zu den vom GBA vorgegebenen Vergleichstherapien gesehen.

Erheblicher Zusatznutzen für Sitagliptin

Für Sitagliptin in der Kombination mit Metformin erkannte das IQWiG bei der Behandlung von Männern im Vergleich zu dem in Deutschland nicht zugelassenen Glipizid einen erheblichen Zusatznutzen; bei der Behandlung von Frauen sei der Zusatznutzen nicht quantifizierbar.

In ihrer Stellungnahme für den Bundesausschuss wertet die Arzneimittelkommission der Ärzteschaft dies anders: Für Glipizid existieren keine Endpunktstudien.

Der Wirkstoff sei außerdem seit 2007 nicht mehr in Deutschland zugelassen. Die Arzneimittelkommission hält Glipizid daher nicht für eine zweckmäßige Vergleichstherapie.

Ausführlich setzt sich die Kommission mit dem Schadenspotenzial der Gliptine auseinander. Sie stimmt zwar dem IQWiG zu, dass dies am besten durch randomisierte kontrollierte klinische Studien beurteilt werden könne, die Methode stoße aber bei der frühen Nutzenbewertung insbesondere auch im Bestandsmarkt an ihre Grenzen.

Denn bei diesem Vorgehen würden schwerwiegende seltene und mit Latenz auftretende Nebenwirkungen nicht erkannt und somit auch nicht in die Nutzenbewertung einbezogen.

Schwere Nebenwirkungen unterschätzt

Aus den nationalen und internationalen Datenbanken der Spontanmeldesysteme und aus Fall-Kontrollstudien seien aber bei allen Gliptinen schwere Nebenwirkungen wie Pankreatitis und Pankreaskarzinom bekannt. Auf Veranlassung der Zulassungsbehörden seien die Risiken als Warnhinweise in den Produktinformationen aufgenommen worden.

Vorliegende RCT wiesen zu geringe Fallzahlen und eine zu geringe Studiendauer auf, um das bestehende Risiko zu erfassen.

Das führe dazu, dass trotz erheblichen Schweregrades der Nebenwirkungen an sich bekannte schwerwiegende Risiken keine Berücksichtigung in der Nutzenbewertung fänden. Dies ist aber unter dem Aspekt des vorsorgenden Patientenschutzes aus Sicht der Arzneimittelkommission "dringend erforderlich".

Die Zuständigkeit für die Nutzen-Risiko-Bewertung liege bei den Zulassungsbehörden, teilte das Unternehmen MSD, Hersteller von Sitagliptin, auf Anfrage der "Ärzte Zeitung" mit. Die Zulassungsbehörden stützten sich neben den randomisierten klinischen Studien auf weitere Datenquellen wie präklinische Studien, Spontanmeldungen von Nebenwirkungen und Studien aus dem Versorgungsalltag.

Neue Daten zur Arzneimittelsicherheit würden kontinuierlich an die Behörden weitergeleitet, versichert MSD. Diese Daten seien auch Bestandteil des Sitagliptin-Dossiers gewesen und flössen in die Nutzenbewertung ein.

[14.08.2013, 00:58:02]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
Wohin treibt die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft?
Ich zitiere hier nur exemplarisch aus der „Vorlage zur Abgabe einer schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V“ vom 22. Juli 2013: „Stellungnahme zu Sitagliptin, Nr. 175, A13-02, Version 1.0, 27.06.2013 Stellungnahme von Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Fachausschuss der Bundesärztekammer; www.akdae.de.“ Zutreffend ist zumindest in der Einleitung von der „Klasse der Dipeptidylpeptidase(DPP)-4-Inhibitoren“ als Erweiterung der „Therapiemöglichkeiten des Diabetes mellitus Typ 2“ die Rede.

Dann tappt die AkdÄ m. E. aber vollends in die Abseitsfalle. Zum Beleg eines f e h l e n d e n Zusatznutzens im Vergleich zur vom GBA festgelegten „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ (ZVT) wird ausgerechnet eine Vergleichssubstanz Glipizid mehrfach bemüht, die seit 2007 bei uns g a r n i c h t mehr zugelassen ist. [„Sulfonylharnstoff (Glipizid) - Für Glipizid existieren keine Endpunktstudien, der Wirkstoff ist seit 2007 nicht mehr in Deutschland zugelassen. Die AkdÄ hält daher Glipizid nicht für eine ZVT.“]. Erstaunlicherweise sind a u ß e r h a l b von Glipzid „der AkdÄ keine weiteren relevanten Studien bekannt“. Das gipfelt dann in einer fiktiven Stellungnahme im ‚conjunctivus irrealis‘: „Auch wenn Glipizid als ZVT akzeptiert würde, ergibt sich aus den Ergebnissen der Studie P063 kein Zusatznutzen von Sitagliptin gegenüber Glipizid.“ Das heißt mit anderen Worten, selbst wenn etwas nicht da wäre, könnte ich es eigentlich nicht akzeptieren?

Eine „grundsätzlich relevante randomisierte klinische Studie (RCT) die Studie P803, die Metformin + Sitagliptin mit Metformin + Glimepirid vergleicht“ wird mit dem Hinweis abgewürgt, dass die (historische) Herangehensweise n i c h t den aktuellen Nationalen Versorgungsleitlinien (NVL) von 2013 entsprechen würde [„nach den aktuellen Empfehlungen der NVL Typ-2-Diabetes (Senkung des HbA1c unter 7 % nur mit Wirkstoffen, die weder Hypoglykämien auslösen noch zu Pankreatitis führen) weder den Einsatz eines Sulfonylharnstoffes noch den eines DPP4-Hemmers erlaubt hätte.“] Die „praktische Relevanz der Studienergebnisse“ wird angezweifelt. Nachdem diese Studie also als unerlaubt, zweifelhaft und n i c h t den neuesten NVL entsprechend disqualifiziert wurde, versteigt sich die AkdÄ z u g l e i c h bei der in-Frage-Stellung jeglichen Zusatznutzens im G e g e n s a t z zum IQWiG zu der Behauptung: „Zusatznutzen …
1. Eine normnahe BZ-Einstellung für alle Patienten kann heute nicht mehr als adäquat angesehen werden (s. o.).
2. Der Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen beruht einzig auf einer signifikant geringeren Rate symptomatischer Hypoglykämien mit BZ-Werten = 50 mg/dl (0,6 % unter Sitagliptin + Metformin vs. 6,4 % unter Metformin + Glimepirid).“

Auf weitere Details der AkdÄ-Darstellungen kann ich hier nicht eingehen. Einige ihrer Textbausteine zeigen stilistisch deutliche Abnutzungserscheinungen. Aber abschließend wird der Hammer herausgeholt – und doch ist nur von „Signalen“ die Rede, o h n e Ross und Reiter zu nennen: „Insbesondere unter dem Aspekt des vorsorgenden Patientenschutzes ist es aus Sicht der der AkdÄ dringend erforderlich, die bekannt gewordenen Signale für einen Schaden durch Pankreatitiden und Pankreaskarzinome bei der Nutzenbewertung zu berücksichtigen.“

Äußerst bedenklich erscheint mir das Literaturverzeichnis belegt. Da werden im Zusammenhang mit der Beurteilung der DPP-4-Hemmer-Substanzklasse plötzlich GLP-1 erörtert [„16. Singh S, Chang HY, Richards TM et al.: Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Intern Med 2013; 173: 534-539.“] Oder die berüchtigte Arbeit von Butler wird zitiert, der mit p o s t m o r t a l e n Studien an autolytischem Pankreasgewebe Hinweise auf vitale Pankreatitiden und Pankreaskarzinome aufdecken wollte [„17. Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T et al.: Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes 2013; 62: 2595-2604.“] Die vier Literaturangaben von Nr. 18 bis 21 beziehen sich ausschließlich auf GLP-1 basierte Therapien und d e r e n mögliche Risiken für Pankreatitis und Tumorerkrankungen, aber n i c h t auf DPP-4-Inhibitoren. Hat die AkdÄ da vielleicht etwas nicht richtig verstehen wollen?

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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