Ärzte Zeitung, 02.11.2005

Schweine als künftige Organspender favorisiert

Aussichtsreiche Kandidaten für die Xenotransplantation / Auf Pavian übertragenes Herz überlebt ein halbes Jahr

GENF. Die Transplantationsmediziner machen sich keine Illusionen: Menschliche Organe werden immer knapp bleiben, vor allem, wenn Patienten auf Organe von toten Spendern angewiesen sind. Einen Ausweg aus dem Mangel könnte die Xenotransplantation sein. Vor allem Schweine gelten als aussichtsreiche Kandidaten als Organspender. Ein Grund sind ähnliche anatomische Strukturen, wie Professor David K. C. Cooper aus Pittsburgh von der University of Pittsburgh Medical Center in Pittsburgh im Gespräch mit Nicola Siegmund-Schultze, Mitarbeiterin der "Ärzte Zeitung", aus Anlaß des Kongresses der European Society for Organ Transplantation in Genf sagte.

  
 
"Ich bin überzeugt, daß wir die Hürden früher oder später überwinden werden."
 
Professor David K. C. Cooper
   

Ärzte Zeitung: Gibt es wesentliche Fortschritte aus jüngster Zeit, die Sie dem Ziel näher gebracht haben, mit klinischen Versuchen zu beginnen?

Cooper: Wir haben vor kurzem eine Versuchsreihe beendet, bei der wir Herzen von genetisch modifizierten Schweinen in Paviane verpflanzt haben. Diese neuen Experimente sind sehr vielversprechend verlaufen, denn die Transplantate überlebten in den Empfängertieren bis zu 180 Tagen, also ein halbes Jahr. Das ist die längste Zeit, die jemals ein Transplantat vom Schwein in einem Primaten überlebt hat. Bei den Schweinen wurde das Gen für das Enzym Galaktosyltransferase ausgeschaltet. Deshalb sind die Proteine, die sie auf der Oberfläche ihrer Zellen tragen, für Primaten deutlich weniger immunogen.

Ärzte Zeitung: Sechs Monate Organüberleben im Empfänger: Das galt vor einigen Jahren schon als hinreichende Voraussetzung dafür, mit klinischen Versuchen zu beginnen ...

Cooper: Ja, selbst kürzere Organüberlebenszeiten für ein xenotransplantiertes Herz, nämlich drei Monate, wären einer Empfehlung der International Society of Heart and Lung Transplantation zu Folge unter Umständen als Voraussetzung für klinische Versuche akzeptabel. Allerdings werden an diese Organüberlebenszeiten Bedingungen geknüpft: Die Ergebnisse müssen in zehn aufeinanderfolgenden Versuchsreihen bestätigt worden sein, es soll sich um eine orthotope Transplantation handeln. Das übertragene Herz muß das Empfängertier also für diesen Zeitraum am Leben erhalten.

Wir dagegen haben den Tieren zusätzlich zu ihrem eigenen ein fremdes Herz eingepflanzt und damit diese Bedingung nicht erfüllt. Außerdem sollten nach drei Monaten keine Anzeichen von Abstoßungsreaktionen auftreten. Wir haben aber antikörpervermittelte Abstoßungen gefunden und außerdem thrombotisch verursachte Mikroangiopathien in den übertragenen Herzen. Diese führen zu einer lokalen Sauerstoffunterversorgung und können den Herzmuskel schädigen. Die kleinen Thromben entstehen vermutlich, weil gerinnungsmodulierende Proteine des Schweins mit denen des Patienten nicht zusammenwirken.

Ärzte Zeitung: Kaum haben Sie ein Problem gelöst, taucht ein neues auf. Sehen Sie denn Licht am Ende des Tunnels? Immerhin ist bereits 1992 erstmals ein Herz von einem genmodifizierten Schwein auf einen Pavian übertragen worden.

Cooper: Ich bin überzeugt, daß wir die Hürden früher oder später überwinden werden, wenn ich auch nicht sagen kann, wann.

Ärzte Zeitung: Mit welchen Strategien?

Cooper: Wir werden den Organempfänger und den Spender, also das Schwein, entsprechend vorbereiten. Vermutlich benötigen wir mehrere genetische Modifikationen, zum Beispiel das erwähnte Ausschalten des Gens für die Galaktosyltransferase plus dem Einsetzen von humanen Genen für die Regulierung der Komplementaktivität plus dem Einsetzen eines humanen Gens mit dem Bauplan für ein gerinnungshemmendes Protein.

Eine weitere genetische Modifikation der Schweine betrifft ein Protein, das die Aktivierung von T-Lymphozyten nach einer Antigen-Erkennung blockiert und damit die Folgereaktionen des Immunsystems unterdrückt. All diese genetischen Modifikationen sind schon gemacht worden, und sie wirken lokal, also im übertragenen Organ. Das ist ein großer Vorteil.

Ärzte Zeitung: Wie soll der Organempfänger vorbereitet werden?

Cooper: Unser Ziel ist, im Empfänger zuvor eine zumindest teilweise Immuntoleranz zu induzieren.

Ärzte Zeitung: Auf welche Weise?

Cooper: In Zusammenarbeit mit meinen Kollegen David Sachs, Megan Sykes und Jay Fishman von der Harvard Medical School in Boston ist es kürzlich im Tiermodell gelungen, Schweine-Nieren für 83 Tage in Pavianen mit normalen Kreatininwerten funktionsfähig zu halten, nachdem den Empfängertieren vaskularisiertes Thymusgewebe der Spender übertragen worden ist. Außerdem wurden den Pavianen Milz und Thymus entfernt und für begrenzte Zeit Immunsuppressiva gegeben. Die Medikamente wurden ab dem Tag 30 ausgeschlichen. Sehr ermutigend war, daß das 83 Tage lang funktionierende Organ keine Anzeichen einer Abstoßungsreaktion aufwies.

Ärzte Zeitung: Und wenn der Empfänger ein Mensch wäre?

Cooper: Dann wäre ein vielversprechendes Konzept für die Toleranzinduktion: Stammzellen aus dem Knochenmark des Spendertiers zu übertragen und die Immunreaktionen des Empfängers durch eine zeitlich begrenzte Therapie mit Immunsuppressiva zu unterdrücken, eventuell kombiniert mit niedrig-dosierter Bestrahlung. Knochenmarkstammzellen von Schweinen werden allerdings von Makrophagen anderer Spezies rasch phagozytiert.

Ärzte Zeitung: Das berühmte nächste Problem ...

Cooper: Ja, aber daran arbeiten wir derzeit. Denken Sie daran: Es hat auch Jahrzehnte gedauert, bis die Transplantation menschlicher Organe so weit entwickelt war, daß sie Patienten wirklich half!

Professor David K. C. Cooper, einer der Pioniere auf dem Gebiet der Xenotransplantation, forscht am University of Pittsburgh Medical Center in Pittsburgh im US-Bundesstaat Pennsylvania.

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