Ärzte Zeitung, 02.08.2007

HINTERGRUND

Mit Schweinen als Organspender versuchen Forscher, den Mangel an menschlichen Organen zu überwinden

Von Philipp Grätzel von Grätz

Das Thema Organspende ist in Europa wieder ein wenig nach vorne gerückt. So hatte vor kurzem das niederländische Fernsehen - wie berichtet - mit einer scheinbar realen Show auf das Thema aufmerksam gemacht. Auch in Deutschland wird darüber debattiert, sei es beim Nationalen Ethikrat, sei es im bayerischen Sozialministerium, wo die Ministerin Christa Stewens laut darüber nachdenkt, die elektronische Gesundheitskarte in einen elektronischen Organspendeausweis umzuwandeln.

Den Zellen dieser Ferkel fehlen Antigene, die eine Abstoßung auslösen. Foto: dpa

Die Wissenschaftler versuchen auf ihre Weise, eine Lösung für den Mangel an Spendern zu finden: mit Xenotransplantaten. Mehrere Arbeitsgruppen planen dazu erste klinische Studien. Bei den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse ist es schon so weit - obwohl Forscher noch vor wenigen Jahren grundsätzliche Zweifel äußerten, ob es jemals gelingen werde, Organe von Schweinen sicher auf Menschen zu übertragen.

Verändertes Zellantigen soll keine Abstoßung provozieren

Fortschritte wurden bei der Abstoßung und bei den endogenen Infektionen der Schweine erreicht. Zur Überwindung der akuten Abstoßung wurden mit gentechnischen Mitteln Schweine gezüchtet, bei denen ein für die Abstoßung wichtiges Gen inaktiviert ist. Es enthält die Bauanleitung für ein Enzym, das an Eiweiße auf der Zellmembran Zuckerreste überträgt und so funktionierende Oberflächenantigene herstellt. "Der Prototyp dieses Knock-out-Schweins steht allerdings in den USA unter Patentschutz", sagte Dr. Ralf Tönjes vom Paul-Ehrlich-Institut in Langen auf dem 10. Mini-Symposium Xenotransplantation am Robert Koch-Institut (RKI) in Berlin.

Die Wissenschaftler denken längst weiter: "Die Zukunft dürfte in multitransgenen Schweinen liegen, bei denen also durch weitere Genveränderungen die endogenen Viren der Schweine ausgebremst werden", sagte Dr. Joachim Denner vom RKI. Diese Viren sind Teil des Schweinegenoms und können nicht so einfach beseitigt werden. Sie schaden den Schweinen nicht, könnten aber bei Menschen Infektionen hervorrufen.

Denner und seine Kollegen haben transgene Schweine mit Genen ausgestattet, die kleine Ribonukleinsäuren erzeugen, die shRNA. Diese lagern sich an die Virusgene an und verhindern so, dass die Viren von der Synthesemaschine der Zellen erzeugt werden. Weil die Tiere per Kerntransfer in eine Eizelle entstanden sind, haben sämtliche Zellen und Organe diese günstige Eigenschaft. Damit könnte bald etwa ein Schweineherz zur Verfügung stehen, das durch gentechnische Veränderungen bei Menschen weder eine akute Abstoßung verursacht noch einen Streuherd für potenziell gefährliche Viren bildet.

Auch die chronische Abstoßung versuchen die Arbeitsgruppen in den Griff zu bekommen: bei den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse zum Beispiel durch Verkapselung. Sie umgeben die Zellen mit einer halbdurchlässigen Membran, die - in der Theorie - nur Glukose und Insulin durchlässt. "In der Realität kommt es aber auch bei diesen Zellen zu Abstoßungsreaktionen", sagte Professor Bernhard Hering von der Universität von Minnesota. Der Grund: Wahrscheinlich dringen doch Antigene durch die Kapsel von innen nach außen. Als Reaktion erzeugt das Immunsystem toxische Stoffe, die den umgekehrten Weg gehen. Das Ergebnis: Die Zellen degenerieren langsam.

Trotzdem prüft das neuseeländische Unternehmen LCT den Ansatz in einer klinischen Studie - allerdings in Russland, weil die neuseeländischen Behörden nicht zugestimmt haben. Eine ähnliche Studie von einem Unternehmen in Mexiko wurde vor kurzem gestoppt.

Ob die transplantierten Zellen Insulin bilden, ist fraglich

Außerdem wurden einem neuseeländischen Patienten eingekapselte Inselzellen eines Schweins implantiert. Kürzlich wurde ihm ein Teil der schon vor zehn Jahren transplantierten Zellen entfernt. Angeblich produzierten einige dieser Zellen noch Insulin. Davon ist Hering aber nicht überzeugt. "Bei diesem Patienten wurden in zehn Jahren nicht ein einziges Mal C-Peptide im Blut nachgewiesen." C-Peptide entstehen wie Insulin aus dem Vorläufermolekül Proinsulin und sind ein direkter Hinweis auf eine aktive Bauchspeicheldrüse. Mit anderen Worten: Weil keine C-Peptide nachweisbar sind, ist fraglich, ob die transplantierten Zellen tatsächlich funktionieren.

Neuer Ansatz ist Einkapselung plus Immunsuppression

Hering setzt bei seinen eigenen Studien, die in drei Jahren starten sollen, auf eine Kombination aus Einkapselung und gezielter Immunsuppression. Vor allem Substanzen, die in die T-Zell-Aktivierung eingreifen, seien vielversprechend. Mit dem Antikörper Abatacept ist ein solcher Wirkstoff bereits auf dem Markt. Weitere Substanzen werden derzeit entwickelt. Mit diesem Ansatz hat Hering bei diabetischen Affen, denen er Inselzellen vom Schwein transplantierte, Erfolge erzielt. In einer vergangenes Jahr publizierten Studie brauchten sämtliche Tiere auch sechs Monate nach der Transplantation kein externes Insulin.

STICHWORT

Endogene Retroviren

Alle Säugetiere tragen die genetische Information für Retroviren in ihrem Erbgut, also Viren, deren Genom aus RNA besteht. Das Virus bei Schweinen wird als PERV (porcine endogenous retrovirus) bezeichnet, übersetzt mit endogenes Schweine-Retrovirus. Diese PERV sind in das Erbgut integrierte provirale DNA-Genome, die nach den Mendelschen Gesetzen an die Nachkommen vererbt werden. Bisher ist es Forschern gelungen, drei Klassen zu isolieren: PERV-A, -B und -C . Diese Viren können sich in vitro in humanen Zelllinien vermehren. Nach der Infektion einer Zelle wird das Viruserbgut irgendwo in die zelluläre DNA eingebaut und kann Krebs auslösen. (gvg)

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