Ärzte Zeitung, 15.03.2004

Modern Talking zwischen den Zellen des Immunsystems

Paul-Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis geht an zwei Immunologen / Struktur und Funktion des T-Zellrezeptors im Detail erforscht

FRANKFURT AM MAIN (nsi). Der Paul Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis 2004 ist gestern in Frankfurt am Main den Immunologen Mark M. Davis von der Universität Stanford in Kalifornien und Tak W. Mak von der Universität Toronto überreicht worden Geehrt werden sie damit für ihre Entdeckungen zur Spezifität und Funktion des T-Zell-Rezeptors.

Noch vor 50 Jahren konnte man es sich einfach nicht vorstellen: Antikörper erhalten ihre Spezifität für Milliarden verschiedener Antigene durch Kombinationen von Genabschnitten. Bis in die 60er Jahre hinein vermuteten Forscher, von Antikörpern gebe es eine Rohversion, die sich im Kontakt mit dem Antigen räumlich anpaßten und so ihre Antigenspezifität erhielten. Erst Susumu Tonegawa bewies in den 70er Jahren am Institut für Immunologie in Basel, daß B-Zellen mit etwa 100 verschiedenen Genabschnitten die gesamte Bauplan-Palette für Milliarden von Antigenspezifitäten erzeugen. 1987 erhielt Tonegawa für die Entdeckung den Medizin-Nobelpreis.

Die gleiche Frage wie für die B-Zellen stellte sich wenige Jahre später für die T-Zellen erneut: Welche Strukturen sind der Grund für die Antigen-Spezifität, und wie werden sie gebildet? Die diesjährigen Paul-Ehrlich- und Ludwig-Darmstaedter-Preisträger Professor Mark M. Davis (51) und Professor Tak Wah Mak (57) haben wesentlich dazu beigetragen, dieses Rätsel zu lösen. Für ihre wissenschaftlichen Leistungen sind sie gestern mit der international renommierten Auszeichnung in der Frankfurter Paulskirche gewürdigt worden. Außerdem warten je 50 000 Euro Preisgeld auf die Forscher.

Mak, heute an der Universität von Toronto, klonte Anfang der 80er Jahre erstmals die Gensequenzen für eine Peptidkette des T-Zellrezeptors und entwickelte ein Modell für dessen Aufbau. Röntgenstrukturanalysen und biochemische Details über den Rezeptor belegten: Mak sollte mit seinem Modell Recht haben.

Zur Klärung der Frage, wie der T-Zellrezeptor funktioniert und wie er seine Antigenspezifitäten entwickelt, hat der Immunologe und Mikrobiologe Davis wesentlich beigetragen. Er arbeitet heute an der Stanford University in Kalifornien. Davis fand heraus, daß die Gene für den T-Zellrezeptor nach ähnlichen Mechanismen wie für Antikörper kombiniert werden. Sie sind zwar nicht mit den Immunglobulin-Genen identisch, gehören aber zur selben Großfamilie. Die Peptidketten arrangieren sich bei T-Zellrezeptoren ebenfalls zu Bereichen mit konstanten und variablen Regionen.

T-Zellen haben bekanntlich im Immunsystem die Funktion eines Dirigenten: Sie können als T-Helfer- oder T-Suppressor-Zellen die Immunantwort modulieren, abgestimmt auf das jeweilige Antigen, oder auch die "Instrumente" der Körperabwehr ganz zum Schweigen bringen, bei der Induktion von Toleranz zum Beispiel. Die T-zytotoxischen Zellen und die natürlichen Killerzellen töten Eindringlinge auch direkt ab.

Wenn bekannt ist, welche molekularen Mechanismen bei der Feinabstimmung zwischen den Immunzellen ablaufen, lassen sich Strategien entwickeln, um die Zellen für medizinische Zwecke gezielt zu beeinflussen. So wird beispielsweise eine Art Designer-Impfstoff gegen HIV entwickelt: Forscher vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie in Freiburg erzeugen experimentell solche HI-Virus-Bruchstücke, die die beste Immunantwort erwarten lassen. Diese Fragmente verwenden sie als Vorlage für eine DNA-Vakzine.

Um die Bedeutung einzelner Proteine von Immunzellen für das Überleben und die Funktionsfähigkeit von Organismen zu untersuchen, verwendet Mak Knock-out-Mäuse aus eigener Produktion. Den Tieren fehlt ein Gen für ein Eiweiß, etwa aus dem Proteinkomplex, den der T-Zellrezeptor für seine Aktivierung durch Wechselwirkung mit Antigen-präsentierenden Zellen braucht, oder für ein Zytokin. Mak wird "König der Knock-out-Mäuse" genannt, denn er hat Hunderte verschiedener Knock-out-Mäuse hergestellt. Seine Labor-Rechnungen für Mäuse seien unvorstellbar hoch, sagte der Forscher dem Internet-Magazin "The Scientist".

Aber das systematische Erzeugen von Mäusen "mit dem kleinen Unterschied" zahlt sich aus. So hat Mak herausgefunden, daß T-Zellen - je nach Subpopulation - gewebespezifisch heranreifen. Und sein Team hat Gene identifiziert, die die Apoptose in Immunzellen einleiten. Diese ist etwa für die Immuntoleranz gegen körpereigenes Gewebe unverzichtbar, aber auch als Schutz vor maligner Entartung.

Beide Paul-Ehrlich-Preisträger an Krebsforschung interessiert

Interleukin 13 stimuliert Tumorwachstum

Tak W. Mak stammt aus China und ist in Hongkong aufgewachsen. Er hat in den Vereinigten Staaten studiert, zuerst Biochemie an der Universität von Wisconsin in Madison, Wisconsin, später auch Biophysik. Seit 1997 ist er Professor an der Universität von Toronto. "Ich kenne ihn als sehr freundlichen Menschen, der für ein gutes Arbeitsklima in seinem Labor sorgt", sagt Dr. Anna Tafuri, die fünf Jahre bei Mak gearbeitet hat. "Innerhalb des Teams gab es keine Konkurrenz", erinnert sich Tafuri, heute Professorin für Immunologie am Hôpital Necker in Paris.

Mak hat inzwischen einen Schwerpunkt seiner Arbeit auf Krebserkrankungen gelegt. Er hat zum Beispiel herausgefunden, daß die autokrine Produktion von Interleukin 13 das Tumorwachstum bei Hodgkin-Lymphomen stimuliert. Ein Medikament, das die Zytokinproduktion bremst, wird jetzt zur Therapie von Hodgkin-Kranken entwickelt.

Mark M. Davis ist in Paris geboren und hat in den USA Biologie studiert. Während seiner Zeit als Postdoc bei den National Institutes of Health in Bethesda von 1980 bis 1983 hat er sich auf Immunologie und Mikrobiologie spezialisiert. Seit 1991 ist er Professor für diese beiden Fachgebiete an der Stanford-Universität
Auch Davis ist an Krebsforschung interessiert. Er hat zum Beispiel erstmals belegt, daß T-Lymphozyten Krebszellen tumorspezifisch abtöten können, und zwar bei chronischer myeloischer Leukämie. (nsi)

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