Ärzte Zeitung, 24.09.2009

Gentest kann Alzheimer-Diagnose erleichtern

Familiärer Alzheimer ist so häufig wie Chorea Huntington. Dort sind Gentests Standard. Bei Alzheimer wird selten getestet. Tests könnten aber auch Angehörigen nutzen.

Von Thomas Müller

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Gentests werden auch bei familiärem Alzheimer ins Gespräch gebracht.

Foto: imago

NÜRNBERG. Obwohl eine erblich bedingte Alzheimer-Erkrankung ähnlich häufig ist wie eine Chorea Huntington, werden Tests auf Alzheimer-Mutationen bislang nur selten gemacht - dabei könnten solche Tests gerade auch für Angehörige von Bedeutung sein.

Bei Morbus Alzheimer ist zwar selten ein einzelner Gendefekt die Ursache der Erkrankung - nur etwa ein Prozent der Alzheimer-Erkrankungen sind rein genetisch bedingt. Allerdings liegt die Gesamtzahl der Patienten mit familiärem Alzheimer in Deutschland bei etwa 6000 bis 8000. Familiärer Alzheimer ist damit ähnlich häufig wie Chorea Huntington und mit einer Prävalenz zwischen 1:10 000 und 1: 20 000 sogar eher eine der häufigeren Erbkrankheiten, hat Privatdozent Ulrich Finckh vom Medizinischen Versorgungszentrum Dortmund berichtet. Bei Verdacht auf Chorea Huntington sei der Gentest längst Standard, bei Verdacht auf familiären Alzheimer werde dagegen bislang noch viel zu selten getestet.

Ein Verdacht auf familiären Alzheimer liege vor, wenn die Betroffenen zu Beginn nicht älter als 60 sind und wenn es in der Familie weitere Erkrankungen gibt oder gab, die auch im Alter von 60 oder darunter begannen. Gerade Letzteres müsse streng geprüft werden - denn ein früher Beginn der Demenz sei allein kein ausreichender Hinweis für eine genetisch bedingte Erkrankung. Die Krankenkassen könnten Probleme bei der Bezahlung der Tests machen, wenn keine eindeutige Familienanamnese vorliege, so Finckh in Nürnberg.

Sind die Kriterien für einen Verdacht auf familiären Alzheimer erfüllt, lasse sich mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 50 Prozent bei diesen Patienten eine Mutation in einem der drei bekannten Alzheimergene nachweisen: im Gen für das Amyloid-Precursor-Protein (APP), für Präsenilin1 oder für Präsenilin 2. Diese drei Gene sind bislang die einzigen bekannten, bei denen Einzelmutationen Alzheimer auslösen könnten, so Finckh. Allerdings wird bei der Gendiagnostik zusätzlich nach Mutationen im Gen für das Prion-Protein gefahndet. Solche Veränderungen können bekanntlich die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit auslösen, die mit Alzheimer verwechselt werden kann. In einer Stichprobe seiner Praxis mit 59 Patienten mit Verdacht auf familiären Alzheimer entpuppten sich zwei davon durch den Gentest als Creutzfeldt-Jakob-Patienten, so Finckh.

Die Gentests können aber nicht nur eine klare Diagnose erleichtern, sie können auch Angehörigen Gewissheit geben, ob sie an familiärem Alzheimer erkranken können oder werden. Dabei kommt es nicht nur darauf an, ob sie Alzheimer-Mutationen haben, sondern auch welche. Träger von Mutationen im APP- oder Präsenilin1-Gen erkranken immer, Träger von Präsenilin2-Mutationen nicht zwangsläufig. Oft, so Finckh, wollen sich bei Verdacht auf familiären Alzheimer Angehörige mittesten lassen. Man sollte zunächst aber nur die Patienten testen. Denn ohne Nachweis eines familiären Alzheimers in der Familie gebe es keinen Grund für den Test bei Gesunden.

Genetik der Alzheimer-Erkrankung

Nur bei etwa einem Prozent der Alzheimer-Patienten ist die Erkrankung monogenetisch bedingt, wird also durch einen einzelnen Gendefekt ausgelöst. Alle drei bekannten Alzheimergene sind in die Beta-Amyloid-Produktion involviert. Aus dem Amyloid-Vorläuferprotein APP werden durch Enzyme, so genante Sekretasen, Beta-Amyloid-Fragemente herausgeschnitten. Diese können zu Amyloid-Aggregaten verklumpen, wie sie in Amyloid-Plaques gefunden werden. Mutationen im Gen für APP erleichtern offenbar diesen Prozess. Die Gene für Präsenilin1 und Präsenilin2 produzieren Teile des Gamma-Sekretase-Enzymkomplexes, Mutationen in diesen Genen verändern die Aktivität der Sekretase und damit die Verarbeitung von APP. Eine Genvariante für das Apolipoprotein E, das ApoE4-Allel, bedingt ein Fünftel aller Alzheimer-Erkrankungen, allerdings erhöht es lediglich das Erkrankungsrisiko. So sind etwa 60 Prozent aller Alzheimerkranken ApoE4-Träger, aber auch etwa 20 Prozent der gesund bleibenden Altersgenossen. (mut)

[25.09.2009, 17:37:50]
Dr. Stefan Krüger  st.krueger@medizinische-genetik-dresden.de
Auch MAPT (Tau) beachten
Die Aussagen von Herrn Priv.-Doz. Dr. Finckh können wir nur unterstützen. Die klinische Diagnose einer Demenz vom Alzheimer-Typ ist nicht immer einfach zu stellen und sollte von der vaskulären und Multiinfarktdemenz und den Mischformen eindeutig abgegrenzt werden, was auch therapeutische Konsequenzen hat. Ebenso ist eine demenzielle Symptomatik als Folge einer anderen neurodegenerativen Grunderkrankung (z. B. Morbus Huntington, Morbus Pick, Prionopathie, frontotemporale Demenz und Parkinsonismus FTDP-17) differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehen. Die Frage der Angehörigen nach der Ursache der Demenzerkrankung und der eigenen Erkrankungswahrscheinlichkeit bzw. der der Kinder ist für den Humangentischen Berater gut nachvollziehbar, jedoch nur bei einem Mutationsnachweis im APP-, PSEN1- oder PSEN2-Gen, eindeutig zu beantworten.

Das als Risikoallel ausgewiesene ApoE4 macht die Diagnose eines Morbus Alzheimer wahrscheinlicher. Wir finden in unserem Kollektiv von 36 Patienten mit Hinweisen auf eine familiäre Demenz vom Alzheimer-Typ in 19 Fällen das Allel ApoE4, davon in 15 Fällen in homozygotem Zustand.

Wichtig erscheint uns auch auf die frontotemporale Demenz, die mit parkinsonähnlichen Erscheinungen einhergehen kann, hinzuweisen (FTDP-17). Die FTDP-17 wird durch Mutationen im MAPT-Gen hervorgerufen, die zu Veränderungen des Tau-Proteins führen. Auch die Untersuchung des MAPT-Gens gehört in unserer Gemeinschaftspraxis zu den etablierten Methoden und wird bei entsprechender Fragestellung durchgeführt.

Dres. med. Andrea Bier, Friedmar R. Kreuz, Stefan Krüger, Silke Reif
Gemeinschaftspraxis für Humangenetik
Gutenbergstr. 5, 01307 Dresden
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