Ist bei Alzheimer das Gefäßwachstum außer Kontrolle?

VANCOUVER. An Theorien zur Alzheimer-Entstehung mangelt es nicht: Jetzt haben kanadische Forscher einen weiteren Mechanismus entdeckt, der als Auslöser für die Krankheit infrage kommt (PLoS One 2011; 6 (8): e23789).

Sie vermuten, dass fehlgefaltete Beta-Amyloid-Proteine die Endothelzellen in den Hirngefäßen zum Wachstum anregen und so die Integrität der Blut-Hirn-Schranke unterminieren. Als Folge könnten toxische Substanzen ungehindert ins Gehirn gelangen, aber auch Mikroblutungen wären dann die Folge.

Der Vorgang hätte Ähnlichkeit mit dem Pathomechanismus bei der feuchten Makuladegeneration.

Blut-Hirn-Schranke funktioniert nicht mehr gut

Die Wissenschaftler um Professor Wilfred A. Jefferies von der Universität in Vancouver haben damit eine Erklärung für das bereits bekannte Phänomen gefunden, dass die Blut-Hirn-Schranke bei Alzheimer-Patienten nicht mehr gut funktioniert.

Bislang ging man aber eher davon aus, dass dies eine Spätfolge der Erkrankung ist, verursacht durch Beta-Amyloid-Proteine, die sich in den Hirngefäßen ablagern. Solche Beta-Amyloid-Proteine, die bekanntlich in viele Alzheimerprozesse involviert sind, verursachen bei Alzheimer-Patienten eine Art Atherosklerose.

Man ging bislang davon aus, dass diese sogenannte zerebrovaskuläre Amyloid-Angiopathie (CAA) über eine verminderte Perfusion, Stenosen und Hypoxie zum Tod von Endothelzellen führt und damit zur Störung der Blut-Hirn-Schranke, mit einer beschleunigten Neurodegeneration als Folge.

Jefferies Daten legen nun nahe, dass es genau umgekehrt ist: Erst kommt es zur Störung der Blut-Hirn-Schranke, dann zur CAA.

Amyloid lagert sich auch in Blutgefäßen ab

Eine Amyloid-Angiopathie tritt immerhin bei etwa 90 Prozent der Alzheimer-Patienten auf, wie Post-mortem-Analysen ergaben, aber auch bei etwa 50 Prozent der noch kognitiv gesunden über 90-Jährigen.

Der genaue Mechanismus war bisher weitgehend unklar. Das Team von Jefferies wollte im Tiermodell einige Hypothesen testen.

Die Forscher untersuchten modifizierte Mäuse mit dem Gen für eine bei Menschen vorkommende vererbbare Alzheimerform. Dabei wird zu viel des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) produziert. Als Folge entsteht toxisches Beta-Amyloid, und es kommt zur raschen Neurodegeneration.

Spezielle Marker für Proteine der Blut-Hirn-Schranke untersucht

Jefferies Team untersuchte nun spezielle Marker für Proteine der Blut-Hirn-Schranke. Dabei fiel auf, dass bei jungen Mäusen noch vor Krankheitsbeginn die Blut-Hirn-Schranke geringfügig undicht war, bei klinisch auffälligen Mäusen war sie dann erheblich gestört.

Allerdings fanden die Forscher anhand von Apoptose-Markern keine Hinweise auf einen vermehrten Tod von Endothelzellen als Ursache der Lecks, ganz im Gegenteil: Die Endothelzellen schienen sich prächtig zu vermehren.

Darauf deutete die Präsenz von Angiogenese-Markern, vor allem aber die Tatsache, dass die kranken Mäuse mehr als doppelt so viele Mikrogefäße im Gehirn bildeten wie gesunde Tiere. Eine solche Verdopplung der mikrovaskulären Dichte war den Forschern zuvor auch schon bei Hirnproben von Alzheimer-Patienten aufgefallen.

Undichte Schranke fördert Neurodegeneration

Die kanadischen Forscher schlagen aufgrund dieser Ergebnisse nun ein neues Modell vor, wie es zur Beschädigung der Blut-Hirn-Schranke bei Alzheimer kommt: Sie gehen zunächst davon aus, dass kleine toxische Beta-Amyloid-Oligomere, die sich lange vor den bekannten Plaques bilden, die Endothelzellen in den Hirngefäßen zum Wachstum anregen.

Solche angiogenetischen Eigenschaften von Beta-Amyloid ließen sich bereits in Gewebekulturen nachweisen.

Wenn sich Endothelzellen jedoch teilen, runden sie sich vorübergehend ab und heben die Proteinverknüpfungen auf, die die Blut-Hirn-Schranke bilden. Zu diesem Zeitpunkt ist die Schranke also undicht.

Es kann zum Einstrom von Blut, Flüssigkeit und unerwünschten Substanzen kommen, die eine Neurodegeneration fördern.

Bald Alzheimer-Therapie mit Angiogenese-Hemmern?

Da die Störung der Blut-Hirn-Schranke anderen Alzheimer-Prozessen lange vorausgeht, hält es Jefferies sogar für möglich, dass dies der eigentliche Trigger für die Bildung von Amyloid-Plaques und die damit verbundene Neurodegeneration ist.

Sollte er damit Recht haben, ergeben sich daraus neue therapeutische Perspektiven. So könnten spezielle Angiogenese-Hemmer den fatalen Prozess in einem frühen Stadium stoppen. Auch mit einer Impfung gegen toxisches Beta-Amyloid, wie sie bereits klinisch geprüft wird, ließe sich die Blut-Hirn-Schranke stabilisieren.

Das hat zumindest schon im Tierversuch geklappt: Nach einer Immunisierung gegen Beta-Amyloid waren die Lecks wieder komplett dicht.