Ärzte Zeitung online, 30.10.2012

Alzheimer

Tau-Forscher wittern Morgenluft

Der Katzenjammer ist groß: Alle klinischen Alzheimer-Studien zu Beta-Amyloid verliefen bisher erfolglos. Einige Forscher setzen nun auf Prävention, andere auf neue Ansätze. Jetzt startet erstmals eine Phase-III-Studien mit einem Tau-Hemmer.

Von Thomas Müller

Tau-Forscher wittern Morgenluft

Option gegen Alzheimer gesucht: Das Tau-Protein rückt mehr und mehr in den Fokus.

© Getty Images / iStockphoto

MONTE CARLO. Die Lage des Grimaldi-Forums direkt am Mittelmeer wird sicher so manchen Besucher beeindrucken - was dort diese Tage präsentiert wird, eher weniger. Denn wenn sich jetzt in Monte Carlo Forscher aus aller Welt zum 5. Kongress über klinische Alzheimerstudien treffen, ist erst einmal Wundenlecken angesagt.

Gleich drei Studien mit dem Ziel, die Beta-Amyloid-Aggregation im Gehirn von Alzheimer-Patienten zu stoppen oder solche Aggregate wieder aufzulösen, sind in diesem Sommer erfolglos beendet oder abgebrochen worden.

Die neuen Medikamente haben zwar die Amyloidbildung erfolgreich blockiert, genutzt hat es den Alzheimerpatienten aber wenig: Der kognitive Abbau schritt unbeeindruckt voran.

Nach inzwischen über einem halben Dutzend gescheiterter Studien mit Anti-Amyloid-Wirkstoffen ist daher zumindest eines klar: Man hat sich entweder auf das falsche Ziel eingeschossen, oder - und das vermuten jetzt viele Studienleiter - man hat zu spät mit den neuen Substanzen behandelt.

Die große Frage, die über dem Kongress schwebt, ist daher: Wie kann es nach dem Studiendesaster weitergehen?

Letzte Chance für Amyloid-Hypothese: Präventionsstudien

Das Argument, eine Therapie gegen Beta-Amyloid komme bei bereits erkrankten Patienten zu spät, ist durchaus plausibel. Nach Daten aus der Bildgebung und Liquoranalyse beginnen die Amyloid-Ablagerungen bereits zehn Jahre vor der klinischen Manifestation.

Wenn die Patienten kognitiv auffällig werden, ist das Gehirn weitgehend mit Amyloid gesättigt. "Hat jemand bereits Symptome, ist schon so viel im Gehirn zerstört, dass man nur noch wenig ausrichten kann", vermutet Professor Adrian Danek von der LMU München.

Danek versucht derzeit, noch gesunde Personen aus Familien mit genetisch bedingter Alzheimerdemenz für das internationale Studienprojekt DIAN zu gewinnen.

Der Vorteil solcher Personen: Bei Trägern einer entsprechenden Mutation in Genen für den Amyloidstoffwechsel weiß man ganz genau, dass sie Alzheimer bekommen, und sogar wann. Entsprechend früh könnte man präventiv behandeln.

Die Tatsache, dass eine einzige Veränderung in amyloidrelevanten Genen genügt, damit jemand Alzheimer bekommt, ist zudem eines der stärksten Argumente für die Amyloid-Hypothese.

Doch es gibt zunehmend auch Zweifel. Den Geriater Professor Michael Hüll aus Freiburg macht es stutzig, dass in den Anti-Amyloid-Studien oft nicht der geringste Effekt auf die Kognition zu erkennen war.

"Die Studien hatten dreimal so viele Teilnehmer, wie man benötigt, um etwa einen signifikanten Effekt von Cholinesterase-Hemmern nachzuweisen. Es hätte also selbst ein minimaler Unterschied bei den kognitiven Leistungen hochsignifikant sein können", sagte Hüll im Gespräch mit "Springer Medizin".

Zudem würden auch bereits erkrankte Patienten weiterhin Amyloid ablagern. "Kann es wirklich sein, dass man den Beta-Amyloid-Stoffwechsel hochwirksam beeinflusst, aber klinisch gar nichts sieht?"

Phase-III-Studie mit Methylenblau-Derivat

Diese Frage würde Professor Claude Wischik von der Universität in Aberdeen in Schottland wohl ohne Zögern mit Ja beantworten. Für ihn sind die Ergebnisse der Amyloidstudien keine Überraschung. Wischik ist davon überzeugt, dass Beta-Amyloid eher ein Nebenschauplatz ist und man sich auf das Tauprotein konzentrieren sollte.

Tau aggregiert bekanntlich zu intrazellulären Filamenten und stellt das zweite histopathologische Schlüsselmerkmal der Alzheimerdemenz dar. Dieser Streit zwischen "Tauisten" und "Beta-Aptisten" ist schon sehr alt.

Zuletzt hat sich der Mainstream aber weitgehend auf Seite der Beta-Amyloid-Hypothese geschlagen und geht davon aus, das die Taufilamente eher als Spätfolge der Erkrankung auftauchen - der Schutt quasi, der übrig bleibt, nachdem die Neuronen verendet sind.

Wischik hat aber all die Jahre weiter an Tau geforscht und nach Wirkstoffen gesucht, die eine Aggregation des Proteins verhindern. Fündig geworden ist er mit dem altbekannten Farbstoff Methylenblau.

In einer Phase-II-Studie mit über 300 Alzheimerpatienten, deren Ergebnisse er 2008 als Abstract auf einem Kongress vorgestellt hatte, ließ sich die Progression der Demenz bei leicht bis mittelschwer erkrankten Patienten offenbar verhindern.

Der ADAS-cog-Wert blieb über zwei Jahre hinweg weitgehend konstant, während er mit Placebo um etwa sechs Punkte fiel. Auch in der SPECT-Bildgebung deutete sich ein Stopp der Krankheitsprogression an: Die weitere Abnahme des zerebralen Blutflusses in von Alzheimer betroffenen Hirnregionen blieb aus.

Das große Manko allerdings: Die Daten wurden bisher nie in einer Publikation veröffentlicht und werden daher von anderen Forschern skeptisch beurteilt.

"Die Publikation der Daten ist für 2013 geplant. Wir wollten warten, bis wir von der FDA grünes Licht für Phase-III-Studien bekamen", begründete Wischik die Zurückhaltung im Gespräch mit "Springer Medizin".

Grünes Licht haben ihm nun die US-Zulassungsbehörde FDA sowie die europäische Behörde EMA gegeben: Auf dem Kongress in Monte Carlo kündigte er gleich zwei Phase-III-Studien mit dem Methylenblau-Derivat Leuko-Methylthioniumchlorid an.

Die Substanz soll sowohl Tau-Fibrillen als auch deren Vorstufen, Tau-Oligomere, auflösen. Geplant ist eine eine einjährige Studie mit 833 Patienten, die an leichter bis mittelschwerer Alzheimerdemenz erkrankt sind, sowie eine Studie über 18 Monate mit 500 leicht Erkrankten.

Die Aufnahme von Patienten hat bereits in den USA begonnen, so Wischik, europäische Länder sollen bald folgen. An den Untersuchungen nehmen auch acht bis zehn Zentren in Deutschland teil.

Der Alzheimer-Forscher, der die klinische Entwicklung des Tau-Hemmers mit seiner Firma TauRx Therapeutics vorantreibt, ist davon überzeugt, dass die Teilnehmerzahl der beiden Studien groß genug ist. Ausgehend von der Effektstärke in der Phase-II-Studie sollten sich damit signifikante Effekte klar nachweisen lassen.

Tau-Fibrillen bereits in jungen Gehirnen

Unterstützung erhält die Tau-Hypothese auch von aktuellen Befunden. Einer der renommiertesten deutschen Neuropathologen, Professor Heiko Braak aus Frankfurt am Main, konnte mit seiner Arbeitsgruppe nachweisen, dass sich Tau-Fibrillen bereits in jungen Gehirnen bilden.

Bei Post-mortem-Untersuchungen von 42 Gehirnen bei Menschen, die im Alter von unter 30 Jahren gestorben waren, fand er solche Fibrillen in drei der jungen Gehirne, und zwar im entorhinalen Kortex, einer Schnittstelle zwischen Hippocampus und Neokortex.

Bei beginnendem M. Alzheimer treten dort meist die ersten Fibrillen auf und gehen schließlich auf den Hippocampus und weitere kortikale Regionen über.

In den übrigen Gehirnen fanden die Forscher zwar keine Fibrillen, aber deren Vorstufen: hyperphosphoryliertes Tau-Protein, das zur Aggregation neigt.

Bei allen, auch bei einem sechsjährigen Kind, ließ sich das hyperphosphorylierte Tau im Locus coeruleus im Hirnstamm nachweisen, bei einigen auch in Projektionen in den entorhinalen Kortex und in anderen Hirnkernen, und schließlich bei den am stärksten betroffenen Gehirnen auch in Neuronen in subkortikalen und kortikalen Regionen.

Nach diesen Daten, so Braak, scheint die Tau-Pathologie folglich im Locus coeruleus zu starten: "Offenbar beginnen die Veränderungen im Hirnstamm und breiten sich wie eine Dampflok langsam und unaufhaltsam von Nervenzelle zu Nervenzelle aus", sagte Braak auf einer Veranstaltung der Alzheimer Forschung Initiative.

Auch die Amyloidpathologie kommt demnach erst später dazu: Nur in einem der 42 Gehirne, bei einem Patienten mit Down-Syndrom, fand der Neuroanatom Amyloid.

Verstopfte Lysosomen

Liegt also die Mehrheit falsch mit der Vermutung, dass Tau auf Amyloid folgt? Ist es genau umgekehrt? Auch Wischik bedient sich solcher pathologischer Daten und geht davon aus, dass Tau bereits früh in Neuronen akkumuliert und dieser Prozess im Alter exponentiell verläuft.

Er vermutet dabei einen direkten Zusammenhang mit Alterungsprozessen. Als Trigger oder Kristallisationskeim für Tau sieht er mitochondriale Proteine, die bei einer unvollständigen Verdauung in Lysosomen übrig bleiben.

Die Energiefabriken der Zellen werden etwa alle 120 Tage erneuert. Lysosomen fressen dabei die alten Mitochondrien buchstäblich auf. Bei älteren Menschen funktioniert diese Form der Müllbeseitigung aber nicht mehr richtig, es bleiben häufig unverdauliche Reste übrig, sogenannte Alterspigmente.

Diese können zusammen mit Tau aggregieren. Wischik vermutet, sie könnten die Bildung von Tau-Oligomeren induzieren. Diese werden normalerweise ebenfalls über die Lysosomen entsorgt.

Wenn die zelluläre Müllabfuhr aber schon mit den alten Mitochondrien Probleme hat, schafft sie die zusätzlichen Tau-Aggregate erst recht nicht mehr. Es kommt daher zu einem Verdauungsstau in den Lysosomen, und die Tau-Aggregate verklumpen zu den gefürchteten Fibrillen.

Mehr noch: Offenbar haben Tau-Oligomere autokatalytische Eigenschaften und können, ähnlich wie Prionproteine, ihre eigene Aggregation beschleunigen. Die Tauisten vermuten zudem, dass die Oligomere über synaptische Vesikel benachbarte Nervenzellen "infizieren".

Dies wäre gut im Einklang mit Braaks Beobachtungen, wonach sich die Taupathologie ausgehend von einigen wenigen Hirnarealen sukzessive im Gehirn auszubreiten scheint.

Die von Mitochondrienresten und Tau-Oligomeren verstopften Lysosomen könnten nach Wischiks Ansicht auch der Grund für die Bildung von Amyloidplaques sein. So werden Beta-Amyloid und andere Amyloidfragmente zum Teil ebenfalls über Lysosomen entsorgt.

Amyloidplaques sind zudem voll von lysosomalen Enzymen, sodass vermutet wird, sie entstehen aus eben diesen Vesikeln, die bersten wie Mülltüten, nachdem sie bis zum Platzen vollgestopft wurden.

Allerdings bleibt es schwierig nachzuweisen, was nun wirklich Ursache und Wirkung ist. Nach dem Scheitern sämtlicher Amyloid-Studien und Wischiks Ankündigung von Phase-III-Untersuchungen mit einem Tau-Hemmer dürfte auch die Diskussion um die Ursachen der Alzheimerdemenz in eine neue Runde gehen.

Der Geriater Hüll warnt jedoch davor, den Blickwinkel wieder auf ein einziges Ziel zu verengen. "Wir dürfen nicht denselben Fehler machen wie ein betrunkener Autofahrer, der den Autoschlüssel nur da sucht, wo die Straßenlaterne am hellsten leuchtet. Wir brauchen wieder etwas mehr Vielfalt in der Forschung."

Lesen Sie dazu auch den Kommentar:
Dringender Neustart nötig

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