Ärzte Zeitung App, 10.07.2014

Blick in Zellkern

Neue These zur Alzheimer-Entstehung

Amyloid im Gehirn gilt als eine Ursache für Alzheimer. Warum aber manche Menschen trotz massiver Ablagerungen von der Demenz verschont bleiben, konnten sich Wissenschaftler bisher nicht erklären. Jetzt gibt es aber eine These.

Von Thomas Müller

Neue These zur Alzheimer-Entstehung

Das Zellkernprotein TDP-43 ist offenbar auch für die Alzheimerdemenz bedeutsam.

© Osterland / fotolia.com

ROCHESTER. Eine bisher nicht geknackte Nuss im Modell zur Alzheimerpathologie ist die Beobachtung, dass manche Menschen trotz massiver Amyloid-Ablagerungen zu Lebzeiten kaum kognitive Defizite aufweisen und andere schon bei geringer Amyloidlast eine Demenz entwickeln.

Zwar steigt insgesamt das Risiko für eine Demenz mit der Menge des im Gehirn abgelagerten Amyloids, aber die Unterschiede zwischen einzelnen Individuen können gewaltig sein.

Das lässt Zweifel aufkommen, ob Amyloid tatsächlich das alles entscheidende Agens bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit ist und nachfolgende Prozesse wie die Tau-Agglomeration triggert.

Hinzu kommt, dass bisher alle gegen Amyloid gerichteten Therapien in klinischen Studien gescheitert sind, wobei noch unklar ist, ob diese Therapieversuche zu spät kamen oder Amyloid das falsche Ziel ist.

Gehirne post mortem untersucht

Ein Team um Dr. Keith Josephs von der Mayo-Klinik in Rochester hat offenbar einen weiteren wichtigen Akteur aufgespürt: Das Zellkernprotein TDP-43 (Transactive Response DNA binding Protein 43 kDa). Dieses war bisher vor allem bei frontotemporaler Demenz und ALS aufgefallen.

Dort fehlt es im Zellkern und verklumpt stattdessen in den Zellkörpern, sodass es seinen Aufgaben nicht mehr nachkommen kann.

Aber TDP-43-Agglomerationen werden auch bei Alzheimer-Patienten beobachtet, dagegen scheinen sie bei Personen zu fehlen, die trotz Amyloidpathologie kognitiv weitgehend normal bleiben (Acta Neuropathol 2014; 127 (6): 811-824).

Die Forscher hatten zunächst die Gehirne von 342 Personen untersucht, bei denen Pathologen post mortem eine Alzheimerpathologie festgestellt hatten.

Anhand der senilen Plaques und Neurofibrillen hätten sie eigentlich bei allen Morbus Alzheimer diagnostizieren können. 34 Personen (9 Prozent) zeigten jedoch zu Lebzeiten in diversen Tests keine Demenz, 21 Personen waren vor dem Tod kognitiv völlig normal.

Im nächsten Schritt untersuchten die Forscher mit einem Antikörper das Ausmaß der TDP-43-Ablagerungen in der Amygdala. Dort finden sich bei Alzheimer-Patienten als erstes die Proteinklumpen. Bei 55 Prozent der Proben ließ sich das aggregierte Protein nachweisen.

Wie sich nun herausstellte, waren 28 der 34 Personen ohne größere kognitive Einschränkungen TDP-43-negativ - das sind 82 Prozent. Von den 21 geistig noch völlig normalen Personen waren sogar 19 (90 Prozent) TDP-43-negativ und nur zwei positiv. Mit TDP-43-Ablagerungen ist die Chance also zehnfach geringer, bei einer Alzheimerpathologie geistig klar zu bleiben.

Ohne TDP-43 keine Resilienz

Allerdings ist die absolute Wahrscheinlichkeit für einen klaren Kopf auch bei TDP-43-negativen Personen recht gering, sofern sie eine typische Alzheimerpathologie aufweisen: So zeigten 81 Prozent mit negativem TDP-43-Befund und 98 Prozent mit positivem Nachweis deutliche kognitive Einschränkungen oder eine Demenz.

Funktionsfähiges TDP-43 scheint eine notwendige, aber keine hinreichende Bedingung für Demenzschutz zu sein. Die nächste Frage wäre also, weshalb einige TDP-43-Negative trotz Alzheimerpathologie demenzfrei bleiben, der Großteil aber nicht.

Von den Personen mit positiven Proben untersuchten die Forscher weitere Hirnbereiche. Hierbei fanden sie, dass diejenigen mit den stärksten kognitiven Beeinträchtigungen vor dem Tod auch die größte TDP-43-Last zeigten, auch das Ausmaß der Hirnatrophie schien mit der Menge des abgelagerten Proteins zusammenzuhängen.

Möglicherwiese beschleunigen die Ablagerungen also die Entwicklung einer Demenz. Fehlendes TDP-43, so die Neurologen um Josephs, könnte das Phänomen der kognitiven Resilienz zumindest teilweise erklären.

Eine Therapie gegen die Proteinklumpen wäre dann vielleicht auch in der Lage, zumindest einen Teil der Patienten mit angehendem Alzheimer vor einer Demenz zu bewahren oder diese zumindest zu verlangsamen.

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