Neuer Wirkstoff weckt Hoffnungen

SOUTHAMPTON. Man muss schon lange suchen, um aktuelle klinische Studien zu finden, die mit neuen Wirkstoffen positive Ergebnisse bei Alzheimerkranken zeigen. Einem Team um Dr. David Wilkinson aus Southampton ist es nun aber gelungen, mit einer Phase-II-Studie die Hoffnung auf neue Antidementiva wieder etwas zu nähren.

In der Studie mit dem selektiven Serotonin-Rezeptor-Antagonisten Idalopirdin war der ADAS-cog-Wert nach einem halben Jahr Zusatztherapie um 2,2 Punkte besser als mit Placebo. Der Unterschied war damit zwar nicht besonders groß, aber immerhin statistisch signifikant (Lancet Neurology 2014, 13: 1092).

Neurotransmission verbessert

Serotonin-Rezeptor-Antagonisten sind derzeit ein heißes Thema in der symptomatischen Therapie von Patienten mit Morbus Alzheimer. Tierversuche und erste klinische Studien deuten auf positive Effekte vor allem bei fortgeschrittener Demenz - diese standen bei vielen bislang gescheiterten Ansätzen mit krankheitsmodifizierenden Ansätzen gegen Beta-Amyloid weniger im Blickpunkt.

Die Serotonin-Rezeptor-Forscher konzentrieren sich vor allem auf den Rezeptortyp 5-HT6. Er wird etwa im Striatum, Nucleus accumbens, Kortex und Hippocampus exprimiert und beeinflusst andere Neurotransmittersysteme.

Seine Blockade verstärkt die cholinerge, noradrenerge, glutamaterge und dopaminerge Neurotransmission. Vor allem über die Verbesserung der cholinergen und glutamatergen Funktion versprechen sich die Forscher eine stärkere kognitive Leistung.

An der aktuellen Studie haben ausschließlich Patienten mit moderater Alzheimerdemenz teilgenommen, mit MMST-Wert von 12 bis 19 Punkten. Alle waren zuvor mit Donepezil für mindestens drei Monate behandelt worden und erhielten das Medikament auch in der Studie (10 mg/d).

Die 278 Alzheimerkranken bekamen nun zusätzlich dreimal täglich 30 mg Idalopirdin oder Placebo. Nach 24 Wochen hatte der ADAS-cog-Wert im Schnitt um etwa 1,4 Punkte zugenommen, bei den Patienten mit Placebo hatte der Wert um 0,8 Punkte zu abgenommen.

 Zum Vergleich: Mit Cholinesterasehemmern ist im Schnitt eine drei Punkte bessere kognitive Leistung zu erwarten als mit einer Placebotherapie. Der Nutzen einer Zusatztherapie mit dem 5-HT6-Antagonisten erreichte in der Phase-II-Studie mit der Differenz von 2,2 ADAS-cog-Punkten also eine ähnliche Effektstärke.

Bei Alltagsfunktionen keine Verbesserung

Auch hatte sich der MMST-Wert in der Idalopirdin-Gruppe um 0,8 Punkte verbessert, in der Placebogruppe hingegen um einen halben Punkt verschlechtert. Bei anderen Parametern wie Alltagsfunktion oder Verhaltensproblemen gab es hingegen keine belastbaren Unterschiede.

Öfter als unter Placebo kam es mit dem neuen Wirkstoff zu Leberwerterhöhungen (bei 10 Prozent), Stürze und Agitation tragen in der Placebogruppe etwas öfter auf. Ernsthafte unerwünschte Wirkungen waren mit dem 5-HT6-Antagonisten ähnlich selten wie mit Placebo (bei 10 Prozent).

Ob 5-HT6-Antagonisten jedoch jemals die Marktreife erlangen, stehe in den Sternen, bemerkt Dr. Lon Schneider, Leiter des Alzheimer-Forschungszentrums an der Universität in Los Angeles, in einem Editorial zu der Studie. Bislang, so Schneider, seien die Studiendaten zu inkonsistent.

In Untersuchungen mit einem anderen 5-HT6-Antagonisten hätten nur Patienten profitiert, die zusätzlich mit Cholinesterasehemmern behandelt wurden, nicht aber solche ohne weitere Antidementiva, was ziemlich merkwürdig sei. 5-HT6-Antagonisten wie Idalopirdin hemmen sehr effektiv Cytochrom P206, ein Enzym das auch Donepezil abbaut.

Möglicherweise lasse sich der therapeutische Effekt nicht durch das neue Medikament, sondern durch höhere Donepezil-Spiegel erklären, argwöhnt Schneider. Es gelte daher, in weiteren Studien Interaktionen mit anderen Medikamenten von direkten Effekten der 5-HT6-Antagonisten zu trennen.

Schneider gibt auch zu bedenken, dass mit Dimebon (Latrepirdin) bereits eine Substanz aus dieser Wirkstoffklasse in Phase III gescheitert ist.

Trotzdem setzen viele Unternehmen weiter auf den Ansatz. Lundbeck hat sich für ein Phase-III-Programm mit Idalopirdin entschieden, und mehrere neue 5-HT6-Antagonisten werden in Phase I und II geprüft.